創(chuàng)新藥的研發(fā)是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)、高投入、長(zhǎng)周期的過程。自1992年FDA的處方藥用戶收費(fèi)法案(PDUFA)審查發(fā)布后，導(dǎo)致提交上市申請(qǐng)到批準(zhǔn)上市的平均和中位數(shù)時(shí)間顯著下降，F(xiàn)DA開始在不損失藥物安全性和有效性的前提下，轉(zhuǎn)向怎么提高藥物開發(fā)的效率?，F(xiàn)行法規(guī)中FDA允許在IND階段提交各種數(shù)據(jù)的數(shù)量和深度有較大的靈活性。FDA對(duì)于IND申請(qǐng)的基本要求進(jìn)行了澄清，可幫助加快新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)和評(píng)估I期研究需要的安全性。
這些要求包括：
1）愿意遞交未經(jīng)審計(jì)起草的毒理學(xué)數(shù)據(jù)的綜述報(bào)告作為臨床研究的初步支持，包括已完成的動(dòng)物研究毒理學(xué)報(bào)告；
2）遞交適用于臨床I期研究的藥學(xué)數(shù)據(jù)。
創(chuàng)新藥臨床 I 期試驗(yàn)申請(qǐng)的藥學(xué)內(nèi)容主要包括原料藥部分、制劑部分和安慰劑部分（如有）信息。建議參考的文件為美國藥典的相關(guān)內(nèi)容。對(duì)于藥物的安全性，藥學(xué)部分通常需要解決由于藥物本身帶來的安全性風(fēng)險(xiǎn)，并澄清對(duì)于臨床用藥批次和毒理批次之間差異帶來的安全性風(fēng)險(xiǎn)。
1．原料藥部分
應(yīng)提供活性成分的物理、化學(xué)或生物特性的描述，以及支持活性成分結(jié)構(gòu)和鑒定的證據(jù)。早期臨床階段，通常需要對(duì)活性成分的結(jié)構(gòu)進(jìn)行鑒定，并提供活性成分的理化性質(zhì)數(shù)據(jù)。
原料藥的制備工藝部分應(yīng)提供生產(chǎn)商信息和生產(chǎn)商地址。提供完整的原料藥生產(chǎn)商信息，包括地址，聯(lián)系人和聯(lián)系信息。
提供原料藥制備工藝的一般描述，包括所使用的試劑、溶劑和催化劑。提供原料藥制備的流程圖；可能需要更多的藥學(xué)信息來評(píng)估生物衍生藥物或從人類或動(dòng)物或植物來源提取的藥物安全性。
提供原料藥的鑒別、含量和純度的可接受限度和分析方法，并簡(jiǎn)要說明所使用的檢測(cè)方法(如用于鑒別的核磁共振、紅外、紫外光譜，用于含量和純度檢測(cè)的高效液相色譜法等)，并提交分析報(bào)告。在臨床開發(fā)早期階段，通常不需要提供方法的驗(yàn)證數(shù)據(jù)，但FDA會(huì)針對(duì)產(chǎn)品的特性提出要求，因此臨床I期申請(qǐng)階段提供稍為簡(jiǎn)單的方法驗(yàn)證數(shù)據(jù)，避免FDA提出問題，延長(zhǎng)批準(zhǔn)的時(shí)間。
用于支持原料藥在包裝儲(chǔ)存期間以及毒理學(xué)和臨床研究期間的穩(wěn)定性信息，包括穩(wěn)定性方案和代表性批次數(shù)據(jù)。使用表格總結(jié)穩(wěn)定性期間使用的分析方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
2．制劑部分
制劑生產(chǎn)過程中使用的活性成分和輔料的清單。使用1-2頁的幅度總結(jié)制劑組成，并說明非活性成分的質(zhì)量級(jí)別，對(duì)新型輔料的生產(chǎn)信息也需要遞交。
總結(jié)制劑的定量組成和組成比例，包括在研究階段可能預(yù)期的任何合理的變化。
提交生產(chǎn)商的信息，包括地址、聯(lián)系人和聯(lián)系信息。
簡(jiǎn)述制劑的生產(chǎn)工藝(以流程圖的形式)和包裝步驟的簡(jiǎn)要概述，以及相關(guān)測(cè)試。
用于毒理學(xué)和臨床研究批次制劑的規(guī)格和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于注射產(chǎn)品，應(yīng)包括無菌性和熱原性試驗(yàn)、內(nèi)毒素水平和顆粒物。提交臨床代表性批次的分析報(bào)告。
用于確保制劑產(chǎn)品的鑒別、含量和純度的可接受限度和相關(guān)分析方法，建議提交分析方法簡(jiǎn)要的驗(yàn)證數(shù)據(jù)。
應(yīng)提交臨床研究期間支持藥品穩(wěn)定性的方案和代表性批次穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。使用表格總結(jié)穩(wěn)定性測(cè)試方法和接受標(biāo)準(zhǔn)。
3. 安慰劑
一般需要提交擬定的臨床研究中使用的任何安慰劑的組成、制造和控制內(nèi)容。描述的主要內(nèi)容可以同上述制劑部分，不同內(nèi)容需要單獨(dú)描述。
對(duì)于安慰劑質(zhì)的量控制測(cè)試也將包括不含活性成分的項(xiàng)目。安慰劑組成的物理特性應(yīng)與實(shí)際制劑產(chǎn)品相當(dāng)，以實(shí)現(xiàn)有效的臨床設(shè)盲試驗(yàn)。
4. IND遞交前的會(huì)議申請(qǐng)
申請(qǐng)人可以在IND遞交前，申請(qǐng)一次會(huì)議以解決臨床 I 期研究過程中可能出現(xiàn)的突出問題和科學(xué)問題，F(xiàn)DA會(huì)根據(jù)申請(qǐng)者遞交的資料和問題，進(jìn)行評(píng)估是否進(jìn)行電話會(huì)議，或者直接對(duì)問題進(jìn)行回復(fù)，幫助申請(qǐng)者解決提到的問題。IND遞交前的會(huì)議申請(qǐng)是推薦的，不是強(qiáng)制性的。
藥學(xué)部分常見的問題是基于藥學(xué)研究的當(dāng)前進(jìn)展，申請(qǐng)人對(duì)藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝、有毒試劑和穩(wěn)定性，以及無菌產(chǎn)品相關(guān)的無菌性測(cè)試和包裝等內(nèi)容進(jìn)行提問。這次會(huì)議的目的是申請(qǐng)人與FDA溝通IND遞交前的藥學(xué)部分不確定性的問題，并在IND遞交前得到答復(fù)和達(dá)成一致。
5．其它
相對(duì)于中國IND的藥學(xué)內(nèi)容，在FDA遞交IND申請(qǐng)時(shí)的藥學(xué)資料有一些不同點(diǎn)：
資料的數(shù)據(jù)靈活性相對(duì)較高，穩(wěn)定性方面沒有明確要求有1個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。但通常在審評(píng)期間，F(xiàn)DA會(huì)詢問1個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的附件圖譜是不需要提供的。
質(zhì)量控制方面，對(duì)于基因毒性雜質(zhì)沒有提明確的要求，這可能是由于FDA指南還沒有更新，指南的發(fā)布日期仍為1995年并有效，而基因毒性雜質(zhì)的研究也是發(fā)生在2010年以后的事。雜質(zhì)研究方面，毒性批次的雜質(zhì)含量要求，F(xiàn)DA沒有明確提出要求，不同于中國提出的具體質(zhì)量要求。但在審評(píng)期間，F(xiàn)DA也會(huì)對(duì)雜質(zhì)的限度提出相關(guān)的問題。
方法驗(yàn)證的數(shù)據(jù)也沒有需要提供，但為了避免審評(píng)期間的詢問，會(huì)遞交簡(jiǎn)單的方法驗(yàn)證數(shù)據(jù)。方法驗(yàn)證和批分析放行的圖譜附件是不用提供的。
相關(guān)的放行報(bào)告和對(duì)照品的放行報(bào)告不需要有生產(chǎn)企業(yè)的章，也不需要提供化學(xué)藥品Ⅰ期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)研究信息匯總表。
參考文獻(xiàn)
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