炮灰美人被浇灌日常快穿免费阅读,欧美一区,车车超细描写开车很猛的

IND（API部分）研發流程——小試工藝研究

嘉峪檢測網 2023-09-08 08:15

一．工藝路線的開發階段

（一）：工藝路線的選擇

質量源于設計，不同的工藝路線導致API的雜質譜會有較大的區別。故在工藝路線開發階段，需要對路線全面的工藝分析（反應條件是否苛刻，是否用到有毒物料）。對不同的工藝路線，分析每個反應步驟的反應機理，后處理方案等，對工藝路線的雜質譜有一個大致的判斷。綜合分析，確定擬開發的工藝路線。然后，根據注冊申報指導原則要求，確定工藝路線的起始原料，并結合文獻設計關鍵起始原料對API質量影響的控制策略。

（二）：工藝路線摸索（打通工藝階段）

1：反應設計

工欲善其事，必先利其器。在開始工藝摸索之前，我們要比較全面的了解原料，試劑，溶劑，催化劑及各中間體的物理化學性質。例如：化合物的溶解度，為選擇適宜的反應介提供了參考；根據化合物的化學性質，結合反應的機理，我們可以在理論上分析反應過程中的物料平衡，副反應。對副產物、副反應產物--雜質，做到心中有數，為后處理設計提供思路和依據。

2：后處理設計

后處理的目的：一般原則就是盡可能的得到純度較高的主產物。一個好的后處理方法，能使主產物和副產物、雜質有效的分離。后處理設計的關鍵是利用主產物與副產物、雜質之間的物理化學性質差異，分離純化得到較高純度的主產物。中間體的純度，直接影響API的質量（含量、有關物質、溶殘、重金屬以及熾灼殘渣等）。

3：在打通工藝階段，我們還需要完成以下的研究工作。

（1）分析部門開發初步的分析方法。

（2）工藝雜質研究

除了中間體、降解雜質，工藝雜質往往是雜質研究中的重中之重。合成部門在此階段，通過實驗，發現主要的工藝雜質。并結合文獻，實驗數據，分析判斷產生主要工藝雜質的關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數。判斷關鍵的工藝雜質，經驗告訴我們：關注HPLC上主峰之后的雜質。HPLC上主峰之前的雜質，通過重結晶的方式，都比較容易的有效除去；而主峰之后的一些雜質，很難通過重結晶的方式有效的除去。那些物理化學性質與API相似相近的雜質，往往很難通過重結晶方式有效除去，對于這種情況，我們需要往前追溯其雜質，弄清楚該雜質的來源及衍化。同時，對于關鍵工藝雜質，我們需要通過合成或者分離純化手段（制備HPLC），拿到樣品，通過結構確證明確其結構，并推斷其物理化學性質，找出與API之間的性質差異，為雜質控制提供思路和方案。

工藝雜質的來源及API質量風險評價

	雜質來源	質量風險	雜質控制措施
a	未反應完或殘留的原料中間體	高	反應優化、后處理優化、重結晶等
b	反應的副反應	高	反應優化、后處理優化、重結晶等
c	原料中間體中的雜質與另一原料中間體反應	較高	控制原料中間體中的參與反應的雜質
d	原料中間體中的雜質與另一原料中間體中的雜質反應	低	重結晶
e	原料中間體中的雜質未發生任何化學反應	低	重結晶

（3）打通工藝的樣品與小試三批驗證的樣品相比：由于工藝路線一般不存在重大的改變，因此樣品的雜質譜應該基本一致，唯一的差別在于雜質水平的高低。故個人認為，打通工藝的樣品還可用于以下的研究。

[1]：鹽型的研究

[2]：晶型的研究

對于me-too創新藥來說，可根據陽性藥的藥理毒理文獻資料，判斷IND吸收過程的限速步驟。難溶性藥物的溶出是吸收過程中的決速步驟，因此API的晶型直接影響著藥物的溶出和在生物體體內的吸收。一般來說，API晶型的溶解度順序是：無定型＞亞穩晶型＞穩定晶型。

晶型研究的一般內容：晶型的摸索→→①晶體的熔點、溶解度、粒度等；②晶型的穩定性研究，影響因素條件下，考察晶型的穩定性；③擬定晶型的轉晶研究→→擬定動物試驗、臨床試驗用或擬上市API晶型→→擬定晶型的工藝研究：①攪拌方法，靜置、攪拌②結晶方式（自然、冷卻、晶種）③干燥工藝（水份標準，結晶水的判斷—TG、DSC、單晶培養，干燥方式，干燥溫度）④制劑工藝模擬（研磨、濕法制粒、壓片等）→→建立擬定晶型的質量標準（熔點、溶解性、粒度；IR、x-ray、DSC、TG）。

[3]：影響因素預試驗---降解雜質的研究

分析部門可用打通工藝的樣品進行影響因素預試驗。在預試驗的基礎上，進一步完善分析方法；合成部開始降解雜質研究（降解雜質的結構確證、雜質標準品的制備）。

二．工藝路線的優化

工藝路線優化主要內容：摸索路線的最佳工藝條件，關鍵工藝參數，關鍵工藝步驟以及關鍵工藝參數和關鍵工藝步驟對API的質量風險評估。

這部分研究包括：

1. 在不產生雜質的條件下盡量合并反應步驟。

2. 在不影響收率和質量的條件下盡量減少溶媒和其他輔助原料。

3. 盡量避免采用無水、無氧、易爆炸、易中毒工藝。

4. 盡量避免采用價格昂貴的原輔料，避免高污染的工藝。

5. 盡量對原輔料回收套用。

6. 對溫度，壓力，反應介質及其他參數挑戰性試驗。

7. 結晶工藝的優化。

在工藝優化階段后期，確定各步反應的工藝步驟和工藝條件，并在確定的工藝步驟和工藝參數下，小試生產一批。分析部門可用改進后的分析方法對小試樣品預全檢；如有超標項目，分析原因，追溯工藝進一步優化，直到合格樣品。合成部門用合格的樣品制備精制對照品。另外還需完成中間體對照品（結構確證圖譜），雜質標準品（工藝雜質、降解雜質）。合成部門將中間體對照品、雜質標準品、API精制對照品提供給分析部門，然后分析部門開始準備API質量研究。

三．小試工藝驗證

工藝優化完成之后，進入小試工藝驗證階段。分析部門對原輔料、中間體及中間體控制的分析方法進行初步驗證，并起草中間體質量控制標準（試行）；分析部門對API分析方法進行初步驗證，并起草成品的質量標準（試行）；分析部門對三批小試實施全檢，并開具檢驗報告單。制劑部門，開始制劑工藝小試研究。

四．中試工藝研究

1. 中試研究準備階段

（1）合成部

起草，中試生產工藝規程（試行）、崗位操作規程（試行）、批生產記錄（試行）和中試設備清潔方案（試行）。

（2）分析部

起草批檢驗記錄（試行）。

2. 中試研究實施階段

中試車間連續生產1-3批次，分析部驗證并修訂原輔料、中間體及中間體控制的質量標準（試行）；修訂成品質量標準（試行）；修訂批檢驗記錄；初步進行穩定性研究，確定包裝材料和包裝規格。

五．中試工藝驗證

1. 中試驗證準備階段

（1）合成部

起草中試工藝驗證方案，工藝規程，崗位操作SOP，崗位操作記錄，批生產記錄及批包裝記錄。

聯合設備部起草潔凈區的空氣凈化系統驗證方案，工藝用水系統驗證方案和生產設備驗證方案。

中試車間實施生產設備清潔驗證，制定生產設備清潔操作規程。

（2）分析部

分析部實施生產設備清潔檢測方法學驗證，起草正式穩定性試驗方案。

2. 中試驗證實施階段

中試驗證三批，分析部對成品全檢，開始正式穩定性試驗考察，制劑部門開始制劑中試研究工作。

IND（API部分）研發流程圖

小試工藝研究階段		流程	研究工作






















			合成	分析
	工藝路線開發	工藝路線選擇	①工藝路線研究（包括工藝雜質的研究）	①起始原料的方法學研究
		↓
		↓
		↓
		↓
		工藝路線摸索		②分析方法的開發
		↓
		↓
		↓
		↓	②鹽型研究
		樣品	③晶型研究

				③影響因素預試驗---降解雜質的研究
	小試工藝優化	↓
		↓	④工藝步驟，工藝參數優化，完成質量風險評估
		↓	⑤工藝雜質的分離制備（工藝雜質標準品）
		↓	⑥降解雜質的分離制備（降解雜質標準品）
		工藝優化	⑦中間體對照品
		↓	⑧API精制對照品
		↓
		↓
		↓
		樣品		④準備開始質量研究
	小試工藝驗證	↓		⑤分析方法學驗證
		↓
		↓
		↓
		三批小試驗證	⑨實施三批小試驗證
		↓
		↓		⑥原輔料，中間體，中間體控制，成品質量的初步驗證
		↓		⑦起草質量標準（試行）
		↓		⑧三批小試全檢
		樣品

中試工藝研究階段		流程	研究工作



















			合成	分析
	中試工藝研究	↓	⑩起草工藝規程（試行），崗位操作規程（試行），批生產記錄（試行）
		↓
		↓	11中試生產1-3批
		↓		9起草批檢驗記錄
		中試工藝研究準備
		↓		10驗證并修訂原輔料，中間體及中間體控制的質量標準（試行）
		↓
		↓
		↓		11驗證修訂成品質量標準
		中試研究實施		12初步穩定性試驗
		↓		13確定包材和包裝規格
		↓
		↓
		↓
		樣品
	中試工藝驗證		12修訂工藝規程（試行），崗位操作規程（試行），批生產記錄（試行），并起草批包裝記錄
		↓	13潔凈區的空氣凈化驗證方案，工藝用水驗證方案，生產設備驗證
		↓	14清潔驗證，設備清潔操作規程
		↓	15實施三批中試驗證
		↓
		中試驗證準備
		↓
		↓		14設備清潔檢測方法學驗證
		↓		15起草正式穩定性試驗方案
		↓
		三批中試驗證
		↓
		↓
		↓		16成品全檢
		↓		17穩定性試驗放樣
		樣品

來源：Internet

天堂网www,免费追剧大全在线观看电视剧,97久久精品无码一区二区欧美人 ,日本丰满少妇高潮呻吟

IND（API部分）研發流程——小試工藝研究

相關新聞：