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嘉峪檢測網(wǎng) 2023-12-07 15:39
4207 藥包材溶劑殘留量測定法
本法適用于藥品包裝材料中溶劑殘留量的測定。藥包材中的殘留溶劑系指藥包材原輔材料和生產(chǎn)過程中使用的，但在藥包材生產(chǎn)工藝過程中未能完全除去的有機揮發(fā)物，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丁酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、乙苯、對二甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯等。
本法以氣-固平衡為基礎(chǔ)，取一定面積的試樣置于密封容器內(nèi)，在一定的溫度和時間條件下，試樣中殘留的有機溶劑受熱揮發(fā)，達到平衡后，取頂空氣體定量注入色譜儀中分析，以保留時間定性，峰面積定量。需要檢測的溶劑種類，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品配方工藝特點確定，不僅局限本標準中舉例的溶劑。
本法操作照殘留溶劑測定法（通則0861）測定，殘留溶劑的限度應(yīng)符合各品類通則項下的要求，其中苯及苯類每個溶劑的方法檢出限應(yīng)不得高于0.01mg/m2，判定結(jié)果時，苯及苯類殘留量小于0.01mg/m2時視為未檢出。
色譜柱
色譜柱可選用能滿足待測溶劑分離要求的毛細管柱或其他適宜色譜柱，均需要按照分析方法確認指導(dǎo)原則（通則9099）的要求進行方法學(xué)確認并符合系統(tǒng)適用性實驗的要求后方可使用。常用色譜柱包括非極性色譜柱：100%二甲基聚硅氧烷、極性色譜柱：聚乙二醇PEG20M、中極性色譜柱：6%氰丙基苯基-94%二甲基硅氧烷、弱極性色譜柱：5%苯基-95%甲基硅氧烷。
系統(tǒng)適用性試驗
用待測物的色譜峰計算，毛細管色譜柱的理論塔板數(shù)一般不低于5000。
色譜圖中，待測物色譜峰與其相鄰色譜峰的分離度應(yīng)大于1.5。
供試品的制備
取內(nèi)表面為200cm2的試樣：剪成1cm×3cm大小，置頂空瓶中，壓蓋，密封，平行試驗2份，或按照企業(yè)標準或質(zhì)量協(xié)議中規(guī)定的方式制備。
固體藥用紙袋裝硅膠干燥劑：取本品適量，除去干燥劑，取紙袋同法操作。
對照品溶液的制備
分別取供試品中含有的有機溶劑適量，加溶劑（該溶劑應(yīng)不干擾所有組分的測定，推薦使用N,N-二甲基甲酰胺或正己烷）稀釋成一定濃度。
第一法中加至頂空瓶中的各對照品組分的質(zhì)量應(yīng)與供試品中殘留溶劑的質(zhì)量相近（對照品與供試品中對應(yīng)的色譜峰面積比值不超過2倍）；
第二法中逐級稀釋成不少于五個濃度的對照品溶液系列，加至頂空瓶中的各對照品組分的質(zhì)量應(yīng)包含供試品中殘留溶劑的質(zhì)量；
第三法中苯及苯類溶劑的對照品溶液濃度應(yīng)與第一法或第二法中的苯及苯類溶劑檢出限對應(yīng)的濃度一致。
對照品溶液用微量進樣器精密量取20μl，注入頂空瓶中迅速壓蓋密封。
測定法
第一法 外標法
色譜條件柱溫起始溫度一般為50℃，保持10分鐘，再以每分鐘10℃的速率升溫至150℃，保持10分鐘；以氮氣為載氣，流速為每分鐘1ml/min；頂空溫度為100℃，頂空平衡時間為60min。進樣口溫度200℃，檢測器（FID）溫度290℃。
具體品種的溶劑殘留量檢查時，可根據(jù)該品種項下殘留溶劑的種類調(diào)整色譜柱和升溫程序。
測定法取對照品溶液和供試品，分別進樣（對照品溶液應(yīng)連續(xù)進樣不少于3次，所得待測物峰面積的RSD應(yīng)不大于10%），測定待測峰的峰面積，按外標法計算供試品中各溶劑的含量。
第二法 標準曲線法
色譜條件同第一法。
測定法取供試品和系列對照品溶液，分別進樣（選取中間濃度的對照品溶液連續(xù)進樣不少于3次，所得待測物峰面積的RSD應(yīng)不大于10%；其余濃度的對照品溶液應(yīng)連續(xù)進樣不少于2次），測定待測峰的峰面積，繪制峰面積與對照品溶液濃度的標準曲線，其相關(guān)系數(shù)r應(yīng)不小于0.995，并從標準曲線讀取各待測溶劑的濃度，計算供試品中各溶劑的含量。
第三法氣質(zhì)聯(lián)用色譜法
當?shù)谝环ê偷诙悠飞V圖中溶劑存在與苯及苯類溶劑保留時間一致的色譜峰時，應(yīng)參考下面的氣質(zhì)聯(lián)用色譜法對苯及苯類溶劑進行定性定量驗證。
色譜條件柱溫起始溫度一般為65℃，保持10min，以10℃/min升溫至150℃，保持10min；以高純氦氣為載氣，流速為每分鐘1ml/min；頂空溫度為100℃，頂空平衡時間為60min；進樣口溫度260℃，檢測器為質(zhì)譜（MS）。
質(zhì)譜條件以四級桿質(zhì)譜儀檢測，離子源為電子轟擊源（EI），離子源溫度230℃，質(zhì)譜傳輸接口溫度200℃。質(zhì)譜監(jiān)測模式為選擇性離子（SIM）各化合物參考保留時間、監(jiān)測離子對與檢出限參考值見表1。
測定法取供試品和對照品溶液20μl頂空進樣，根據(jù)選擇性離子進行定性定量測定。
當用第一法和第二法測定樣品中除苯及苯類之外的溶劑不符合規(guī)定時，可以參照第三法中色譜條件進行定性驗證，溶劑保留時間、選擇性離子參考值見表1。
表1 溶劑保留時間、選擇性離子參考值（殘留溶劑種類不局限以下舉例的溶劑）
|
編號 |
溶劑中文名稱 |
溶劑英文名稱 |
保留時間 |
母離子 |
特征離子 |
|
1 |
甲醇 |
methanol |
8.720 |
32 |
15/29/31/32 |
|
2 |
乙醇 |
ethanol |
9.890 |
46 |
27/29/31/43/45/46 |
|
3 |
異丙醇 |
isopropyl alcohol |
9.523 |
- |
27/29/43/45/59 |
|
4 |
正丁醇 |
1-Butanol |
17.198 |
- |
27/29/31/41/43/56 |
|
5 |
丙酮 |
acetone |
7.027 |
58 |
27/29/31/42/43/58 |
|
6 |
丁酮 |
butanone |
9.029 |
72 |
27/29/43/57/72 |
|
7 |
乙酸乙酯 |
ethyl acetate |
8.494 |
88 |
29/43/45/61/70/88 |
|
8 |
乙酸丙酯 |
propyl acetate |
11.503 |
- |
43/61/73 |
|
9 |
乙酸異丁酯 |
isobutyl acetate |
12.843 |
- |
43/56/73/86 |
|
10 |
乙酸丁酯 |
butyl acetate |
15.019 |
- |
43/56/61/73 |
|
11 |
苯 |
Benzene |
10.652 |
78 |
39/51/78 |
|
12 |
甲苯 |
Toluene |
14.239 |
91 |
39/51/65/91 |
|
13 |
乙苯 |
Ethylbenzene |
17.205 |
106 |
39/51/65/77/91/106 |
|
14 |
對二甲苯 |
p-xylene |
17.456 |
106 |
39/51/65/77/91/106 |
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15 |
鄰二甲苯 |
o-xylene |
17.667 |
106 |
39/51/65/77/91/106 |
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16 |
間二甲苯 |
m-xylene |
19.080 |
106 |
39/51/65/77/91/106 |
|
注：1.若樣品中檢出本標準舉例范圍外的殘留溶劑，其特征離子可參考國內(nèi)外相關(guān)文獻確定。 2.本表中列出的保留時間為參考值，具體實驗應(yīng)以對照品的保留時間為準。 |
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起草單位：中國食品藥品檢定研究院 聯(lián)系電話：6709 5095
參與單位：江西省藥品檢驗檢測研究院
藥包材溶劑殘留量測定法起草說明
一、制修訂的目的意義
藥用復(fù)合膜、復(fù)合硬片是應(yīng)用廣泛的藥包材，溶劑殘留量是復(fù)合膜、復(fù)合硬片中一項重要的安全性質(zhì)量控制指標。在復(fù)合膜和復(fù)合硬片的生產(chǎn)過程中會用到粘合劑和油墨印刷，都會引入有機溶劑，它們對人體都有不同程度的毒性，但在生產(chǎn)過程中不能完全除去。在終產(chǎn)品中就需要對溶劑的殘留進行限度控制，以免影響到包裝藥物的安全性。
《國家藥包材標準》中有收載，但該方法標準在標準的樣品處理、系統(tǒng)適應(yīng)性、定性能力和具體測定方法步驟等方面都亟待提高。
二、參考標準
參考《國家藥包材標準》中《包裝材料溶劑殘留量測定法》（YBB00312004-2015）、國家標準《包裝用塑料復(fù)合膜、袋干法復(fù)合、擠出復(fù)合》（GB10004-2008）、煙草行業(yè)標準《卷煙條與盒包裝紙中揮發(fā)性有機物的限量》(YC 263-2008)、歐洲包裝標準包裝撓性包裝材料用靜態(tài)凈空氣相色譜法測定殘余溶劑（EN 13628-1-2002）等標準中的相關(guān)內(nèi)容，結(jié)合實驗研究結(jié)果和在日常試驗時存在的問題，制定本測定法。
三、需重點說明的問題
1.溶劑種類舉例：通過對產(chǎn)品工藝的調(diào)研和日常檢驗的積累，溶劑舉例中新增了4個溶劑。分別是乙醇、正丁醇、乙酸丙酯、乙酸異丁酯。同時強調(diào)“需要檢測的溶劑種類，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品配方工藝特點確定，不僅局限本標準中舉例的溶劑。”。
2. 增加第三法：針對原標準定性能力不足，尤其是苯及苯類的定性，建立第三法氣質(zhì)聯(lián)用色譜法，同時將溶劑保留時間、選擇性離子參考值以表格形式列出。并規(guī)定“當用第一法和第二法測定樣品中除苯及苯類之外的溶劑不符合規(guī)定時，可以參照第三法中色譜條件進行定性驗證”。
3. 供試品制備：在《國家藥包材標準》中，雖然不同類型的品種表述略有不同，但它表達的制樣方式是相同的，即“取內(nèi)表面為200cm2的樣品，剪成1cm×3cm大小。”即“取內(nèi)表面為200cm2的樣品，剪成1cm×3cm大小。”故在本次修訂中加入了“取內(nèi)表面為200cm2的樣品”。“固體藥用紙袋裝硅膠干燥劑”操作稍有不同故單獨列出。
4. 對照品溶液的制備：將“上述有機溶劑”改為“供試品中含有的有機溶劑”，增加N,N-二甲基甲酰胺做為推薦溶劑，增加了第一、二、三法對照品溶液的制備的描述。在第一法中強調(diào)“各對照品組分的質(zhì)量應(yīng)與供試品中殘留溶劑的質(zhì)量相近”。同時為方便實驗，增加“對照與供試品中對應(yīng)的色譜峰面積比值不超過2倍”的規(guī)定。
5. 色譜條件、色譜柱和系統(tǒng)適應(yīng)性：按照藥典習(xí)慣將色譜柱和系統(tǒng)適應(yīng)性實驗內(nèi)容單獨列出；刪除填充柱信息；將色譜條件寫入各方法下，并規(guī)定“具體品種的溶劑殘留量檢查時，可根據(jù)該品種項下殘留溶劑的種類調(diào)整色譜柱和升溫程序”。
6. 第二法中增加了對照連續(xù)進樣次數(shù)、RSD和標準曲線相關(guān)系數(shù)r的規(guī)定。
7. 明確了苯及苯類的結(jié)果判定要求，參考GB10004-2008，增加“判定結(jié)果時，苯及苯類殘留量小于0.01mg/m2時視為未檢出。”的描述
四、意見反饋及處理情況
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序號 |
意見或建議 |
意見回復(fù) |
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1 |
我院開展的相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)樣品中有檢出正丙醇、異丁醇、丙二醇甲醚、2-乙基己醇等殘留溶劑，故如何界定需要檢測的溶劑種類還應(yīng)更加明確表述 |
標準中有“需要檢測的溶劑種類，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品配方工藝特點確定，不僅局限本標準中舉例的溶劑。”的規(guī)定，如果樣品中含有其他溶劑，也應(yīng)當進行檢測。 |
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2 |
苯及苯類的結(jié)果判定要求不明確 |
采納，參考GB10004-2008，增加“判定結(jié)果時，苯及苯類殘留量小于0.01mg/m2時視為未檢出。”描述 |
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3 |
日常檢測，使用混合對照品，很難做到對照品與每個檢出溶劑質(zhì)量都相近。 |
采納，為方便實驗，增加“對照與供試品中對應(yīng)的色譜峰面積比值不超過2倍”的規(guī)定。 |
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4 |
“第三法中苯及苯類溶劑的對照品溶液濃度應(yīng)與第一法或第二法中的苯及苯類溶劑檢出限對應(yīng)的濃度一致。”建議修改為“第三法中苯及苯類溶劑的對照品溶液濃度應(yīng)與供試品中的濃度相近。” |
未采納，樣品中苯及苯類溶劑可能是極微量的，很難做到對照品溶液濃度應(yīng)與供試品中的濃度相近。 |
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5 |
建議備注對照品溶液配制成混標溶液還是單標溶液 |
未采納，對照品溶液制成混標溶液還是單標溶液都是符合要求的，實驗人員可根據(jù)各自實驗室條件自行選擇，無需做進一步的規(guī)定。 |
來源：國家藥典委員會
