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嘉峪檢測網 2020-08-25 22:18
【導讀】談起有機揮發溶劑,廣大制藥從業人員估計都不會陌生,做原輔料生產或研發的經常會用有機溶劑來提高產量或者形成預期晶型,常見的如丙酮,四氫呋喃; 做制劑的童鞋可能用來優化成粒性,進而提高溶出度或者崩解,或者壓片過程。常用的如乙醇;而做質檢的則經常需要為生產研發人員作收尾工作,需要檢測溶劑殘留量.
有機揮發溶劑在制藥行業非常的常見,在給我們帶來了產量,質量,利潤的同時,其負面影響也不可忽視,如有些溶劑會對人體健康造成危害,對環境造成污染,給生產環境帶來安全隱患.對這些我們又恨又愛有機溶劑,一刀切的不用和放縱不管均是不可取,必須采用科學合理的手段進行控制。
1 什么是殘留溶劑?
ICHQ3C給予的定義是：在原料藥或賦形劑的生產中，以及在制劑制備過程中產生中使用的有機揮發性化合物，它們在工藝中不能完全除盡此溶劑不是指作為賦形劑（輔料）的溶劑。定義很清晰很完善，就不多說了。
2 控制思路
有機揮發溶劑的控制思路和一般雜質和基因雜質控制思路一樣，甚至更簡單,根據對人體可能造成的危害程度可以分為高，中，低和未知四類類，再將環境污染，安全生產風險等因素考慮其中,分為1類溶劑，2類溶劑，3類溶劑，4類溶劑，控制手段依次放寬，檢測方法主要為氣象色譜和干燥失重。
下面分別依次介紹四類殘留溶劑。
3、溶劑分類
1類 應避免的溶劑
此類溶劑由于具有不可接受的毒性或對環境造成嚴重危害，原則上在原輔料及制劑生產過程中不準使用。
但是如果為了生產一種有特殊療效的藥品不得不使用時，按照下表進行控制。（如果你研發出埃博拉病毒的解藥需要下面的溶劑，那么你想怎么用就怎么用，但如果你的產品是治療頭疼感冒一類的，哪怕是吃了就好的那種，也不見得讓你用）這些溶劑雖然咱們平時用不上,但用心記住也是好事,萬一哪天做分析試驗碰上了,可以多注意保護自己.
2類溶劑 應限制的溶劑
此類溶劑為非遺傳毒性致癌物，或者可能導致其他不可逆神經毒性或者致畸的試劑，毒性要比一類溶劑毒性要低，因此以限制為主。
PDE是由相關動物研究得到的不產生反應量(NOEL)計算而得,和所選動物種類,個體之間的變異,毒性研究時間長短,毒性嚴重程度等因素成反比,和體重因素成正比。ICH給出2個方法來計算殘留溶劑的限度:
方法1：C(ppm)=1000*PDE/劑量 PDE:mg/d 劑量:g/d
方法1是針對日劑量低于10g的原輔料的殘留溶劑限度計算,可用于日劑量未知或未定的情況、只要在處方中所有的賦形劑和原料藥都符合方法1給定的限度，就可以以任何比例用于制劑，無需另算。
方法2：是對制劑以及日劑量大于10g的原輔料殘留溶劑進行計算方法,制劑中每種成分不必符合方法1的限度。根據已知最大日劑量,按照公式1來計算每種成分的殘留溶劑量,累計量不得高于PDE。
3類溶劑 低毒溶劑
第三類溶劑屬于低毒，對人體危害很小的溶劑。
此類溶劑PDE控制在每日50mg（即 5000ppm 或0.5％）以下即可,如果能夠反映生產能力和ＧＭＰ的實際情況論證后也可以更大些。但有些溶劑在生產中可能會引起爆炸造成安全風險，因此在GMP中需要進行控制。簡單列出幾個GMP生產需要控制的有機溶劑。
4類溶劑 沒有足夠毒性資料的溶劑
這類溶劑往往是實際使用較少的溶劑,所以無足夠的毒理學數據,因此也無法計算PDE值。生產廠在使用時應提供這些溶劑在制劑中殘留水平的合理性論證報告。實際運用時因為沒有PDE,這類溶劑使用時需要很謹慎的或者將限度定的極低。簡單列舉幾種此類溶劑。
以上是殘留溶劑控制的思路，由于殘留溶劑檢測方法固定及大部分溶劑分類明確，殘留溶劑在雜質家族中屬于最容易控制的一類。
下面羅列幾個典型的ANDA申報時殘留溶劑問題。
二、ANDA申報時常見殘留溶劑問題
1. 在ANDA申報時需要提交哪些殘留溶劑相關的信息？
對所用輔料，遞交信息需要包括：
輔料制造商對殘留溶劑的陳述。
申請者對輔料制造商的陳述的驗證。
對制劑產品遞交的信息需要包括：
產品殘留溶劑符合USP467的聲明。
對原輔料，制劑中存在的每一個殘留溶劑，需要說明采用哪種方法進行計算，如果選用方法2則需要提供計算的原數據。
2. 如果我們使用了注射用水來稀釋藥用物質生產制劑，我們是否需要對注射用水檢測殘留溶劑？
如果你在注射用水的生產過程中未使用所列出的任何溶劑，不要求你檢測水中的溶劑。
3. 是否需要確認在包裝或分包裝過程中不會發生溶劑污染？
該過程只考慮生產工藝的溶劑，在包裝過程，或運輸過程中的事故性污染應通過GMP和運輸管理規范來管理。
4. 什么情況時1類溶劑可以接受?
任何時候1類溶劑均應該被禁止。
但是如果有“充分的理由”ANDA申請者和輔料制造商仍然可以使用1類溶劑。充分的理由是指經過了大量充分的驗證，證明選用此類物料比其他溶劑合理，為什么其他溶劑不合適。
5. ANDA申請者如何驗證輔料生產商的聲明？
兩種方法供選擇：
ANDA申請者可以對物料進行檢測來確證生產商的聲明。
如果經驗證輔料生產商的數據是準確的，在申報資料中提供COA即可。
需要提供證據證明對生產過程的控制和理解的水平到了一定的程度，能夠確保只要工藝在按照預設的關鍵參數內進行，總是能夠達到可接受標準。
對于輔料制造商沒有陳述的內容，申請者不必進行確證。
6. 對于不在1、2、3類的殘留溶劑限度應該如何制定？
此類溶劑限度需要利用科學文獻和毒理學數據來制定。
7. 對于包衣材料，色素，調料，膠囊和藥用油墨等殘留溶劑需要控制嗎？
除非使用一類溶劑，否則不需要提供相關信息。
8． 殘留溶劑的測試方法需要申請者進行驗證或確認嗎？
USP方法確認即可，非USP方法則需要方法學驗證。
來源：北京藥研匯
