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嘉峪檢測網 2021-03-12 17:37
鎂有良好的生物相容性且易被人體吸收，是有前途的支架材料。通過激光切割制造支架已經成為行業標準。我們使用光化學蝕刻將支架的圖案轉移到鎂板上替代激光切割。在這項研究中，我們提出了建立和驗證支架原型的三個階段，包括使用有限元分析進行設計和模擬，然后基于AZ31合金進行制造，最后在家豬的外周動脈中進行體內測試。
01、研究內容簡介
心血管疾病非常普遍，每年占全球死亡人數的30%。一種稱為經皮腔內血管成形術(PTA)的帶有支架的微創手術在20世紀90年代被引入來治療這種疾病。PTA顯示出許多優點，如高效、易于實施、僅造成輕微創傷，并確保低感染率。然而，由不銹鋼、鈷鉻合金或鈦基合金制成的傳統支架不斷被研究潛在的故障和改進，以解決臨床和工程界的任何問題。副作用雖然罕見，但與再狹窄、血栓形成、假性動脈瘤形成和栓塞有關，可能導致短期和長期的發病率和死亡率。有時，在裝置在體內的壽命期間，支架的失效可能是由材料性能的下降和由于設計不當造成的結構完整性差引起的。心血管支架在展開過程中承受靜載荷，或因脈動血壓而周期性疲勞。彎曲、扭轉、張力和患者運動和肌肉收縮造成的壓縮也是罕見支架失效的原因之一。影響支架性能的其他因素有材料特性、裝置設計和制造工藝。考慮到相對短期的需要和傳統金屬支架的潛在并發癥，替代生物降解支架提供了很大的改進。由于血管開始愈合，隨后很快發生再內皮化，支架植入過程只需是暫時的，僅限于血管再建模所需的時間。生物可降解支架可以由聚合物或生物可降解金屬制成。人體會將這些物質轉化為腐蝕產物，既可以吸收，也可以排出體外。生物可降解金屬如鐵、鋅、鎂及其合金比生物可降解聚合物更具優勢。由這些金屬制成的植入物具有良好的承載能力、合理的細胞相容性，并且可在體內吸收。這些特性使得生物可降解金屬更適合制造醫療器械，如手術螺釘、鋼板和心血管支架。鎂是生物可降解醫用植入物的主要材料，因為它是人體中第四豐富的元素，也是骨組織中的一種成分。
目前支架制造的方法包括一系列不同的工藝，如激光切割、電鑄、微放電加工和光化學蝕刻。大多數傳統的支架是使用飛秒激光束加工制造的，由于材料升華、高速加工和可忽略的熱變化，這種加工提供了最小的浪費。我們相信在支架制造中有替代方法的空間，以避免部分金屬氧化、熱應力積累、浮渣的表面沉積、昂貴的金屬管和復雜的激光制造設備。我們的專利方法是基于光化學蝕刻將支架的圖案轉移到任何可降解的金屬片上，AZ31鎂合金已經證明了這一點。光化學蝕刻是形成支架紋理的一種簡單且廉價的操作。該程序不需要在制造后對裝置進行任何后處理。我們在這里報道的學術成果，探索了用于加工可生物降解金屬支架的光化學蝕刻，特別是由AZ31制成的支架。人體內高濃度的鋁可能會影響這種元素的毒性。然而，AZ31支架的顯著低質量(50毫克)和其中鋁的最低濃度(僅2-3%)以及支架在體內的延長降解時間，提供了這種元素的毒性水平不會受到關注的信心。已經證明，AZ31的體內降解不會引起任何細胞毒性，并且在生物環境中不會產生有害影響。
本研究首次提出了基于AZ31鎂合金的光化學蝕刻鎂支架的體內初步研究，在外周動脈環境中使用有限數量的豬模型。獲得的結果突出了生物宿主反應和支架降解過程，這是一個非常復雜的現象。
有限元分析模型用于確定卷曲和膨脹時的最大徑向變形值。支架徑向膨脹，直到觀察到塑性變形開始，并達到材料的極限拉伸強度。如圖1所示，所有最大徑向變形都是通過取徑向(Y軸)方向上節點的最小變形獲得的。隨著壓接過程中壓力的增加，支架傾向于徑向向內變形。在卷曲過程的最初幾個步驟中，徑向變形非常小，然后，由于施加的壓力，它開始徑向變形。類似地，在擴張過程中，作用在支架表面的壓力切換到相反的方向。我們推測，在初始加載階段，變形和應力可能處于彈性狀態。在加載的后期，變形開始出現尖峰，這表明是塑性變形狀態。通過計算方法(有限元分析)計算的卷曲變形與通過卷曲制造的支架獲得的實驗結果一致。
圖1.通過模擬過程獲得支架直徑變形。
支架植入后立即對右腎動脈進行光學相干斷層掃描，然后在第14天和第28天再次進行光學相干斷層掃描。這項研究揭示了急性時間點和終末(第28天)時間點之間的內腔損失(表1)。然而，在第14天和第28天之間，平均裝置面積和直徑都有所增加。右腎動脈支架段的光學相干斷層掃描圖像如圖9所示。支架植入后拍攝的這些圖像顯示了良好的支架-血管附著，如圖2a-c所示。此時，在動物的任何支架動脈中都沒有觀察到血管剝離。在第14天，可以看到突出和堆疊的支柱，表明支架僅在右腎動脈的遠端降解，如圖2d–f所示。在第28天獲得的光學相干斷層掃描圖像顯示整個支架段都有突出的支柱，表明支架可能在遠端區域塌陷，如圖2g–I所示。這種支架在體內的行為預計是由于隨著時間的推移通過腐蝕導致的裝置降解，最終可能導致支架部分失去機械完整性。適當的保護涂層可能會延遲這些過程。已經發現，在28天的整個植入期間，支架基本上保持完整(整體)，并且部分嵌入血管壁內。
圖2.D28-02動物植入支架的右腎動脈在近端、遠端和中段的光學相干斷層掃描圖像:(a–c)第一天植入支架后；(d–f)在第14天的隨訪中；(g–I)在第28天的隨訪中。每個圖像的上部示出了沿支架長度一定距離處的管腔橫截面。圖像的底部顯示了帶支架動脈的縱向橫截面。請注意，在一些圖像中，明亮的虛線代表金屬支架支柱。
表1植入28天后支架血管的血管造影QVA和光學相干斷層掃描分析數據
對安樂死后植入固定動脈組織的支架進行了顯微CT檢查。這項研究是使用顯微計算機斷層掃描和特殊軟件進行的，通過根據密度對每個不同的相進行顏色編碼來識別腐蝕產物。獲得的圖像顯示在圖3中。利用高端工業CT軟件VGSTUDIO Max進行三維體積重建，根據材料的密度得到體積分數。圖3a顯示了植入前拍攝的AZ31鎂菱形設計支架的顯微CT圖像。該圖像允許計算設備的初始體積和表面積。圖3b示出了植入28天后的金屬和腐蝕產物，其中藍色表示金屬，黃色表示可見的設備腐蝕產物，并且可以通過密度的差異來分割。觀察到多處骨折——主要在植入物的遠端和近端區域。圖3c顯示了通過從3D重建圖像中數字減去金屬獲得的腐蝕產物。通過顯微計算機斷層掃描研究，獲得了金屬和腐蝕產物的體積。我們推測，在體內和體外環境中觀察到的腐蝕速率差異是由于體內動脈的高血流速率和強脈沖，這可能加速支架腐蝕。值得一提的是，在體內腐蝕過程中，激光焊接的連接桿在該區域內的優先降解或機械弱化方面沒有表現出任何問題。我們認為這是因為在焊接過程中沒有使用電極，這消除了添加與AZ31中存在的元素或材料不同的任何元素或材料，從而排除了電偶腐蝕。
圖3.高分辨率顯微CT掃描獲得支架植入前后的三維重建:(a)植入前AZ31菱形設計支架；解釋后的金屬和腐蝕產物，其中藍色代表金屬，黃色代表腐蝕產物；(c)移植后金屬支架表面黃色突出的腐蝕產物。注意金屬表面已經被軟件人為去除。
在這項研究中，我們完成了菱形設計的AZ31鎂合金支架的卷曲和膨脹的成功建模，以及由卷曲和球囊膨脹引起的計算變形。所采用的有限元分析可用于預測不同設計的支架失效，從而減少使用大量體內試驗的經驗工作的需要。已經證明，光化學蝕刻是制備鎂基可生物降解支架的一種替代且易于實施的方法。本研究中的裝置由菱形設計的AZ31鎂合金制成，并通過將其成功植入家豬的外周動脈進行體內測試。通過光學相干斷層掃描成像觀察，支架平穩擴張，并均勻地停留在管腔壁上。在植入后的第28天，在支架動脈的近端、遠端和中間部分，一些支柱錯位、斷裂、堆疊并突出到管腔中。微計算機斷層掃描和高分辨率攝影證實了光學相干斷層掃描的結果。觀察到的支架退化是意料之中的，因為隨著時間的推移，金屬裝置開始腐蝕和碎裂。然而，在28天的整個植入期內，支架幾乎保持完整，部分嵌入血管壁內。獲得的體內腐蝕速率為0.75毫米/年，高于體外研究報告的速率。盡管通過組織學評估觀察到中度損傷和炎癥，但是支架隨著時間的推移降解并嵌入內膜中，并且沒有發現危及生命的影響。在生理環境中，支架的提取殘留物被發現涂有典型的鎂腐蝕副產物。這項短期體內研究首次有效地使用了鎂光化學蝕刻支架，并為其血管應用提供了有希望的初步數據。
02、通訊作者簡介
Bala Subramanya Pavan Kumar Kandala
Department of Mechanical and Materials Engineering, University of Cincinnati.
Vesselin Shanov
Department of Chemical and Environmental Engineering, University of Cincinnati.
03、資助信息
本研究得到ERC國家自然科學基金通過資助“生物材料革命”項目提供的資金支持。
04、原文信息
B.S.P.K.Kandala, G. Zhang, C. Lcorriveau, M. Paquin, M. Chagnon, D. Begun, V. Shanov,
Preliminary study on modelling, fabrication by photo-chemical etching and invivo testing of biodegradable magnesium AZ31 stents,
Bioactive materials 6(6)(2021) 1663-1675.
Doi: https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2020.11.012
來源：BioactMater生物活性材料
