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嘉峪檢測網 2024-10-11 20:15
摘 要： 建立氣相色譜-質譜法檢測帕瑞昔布鈉原料藥及注射用帕瑞昔布鈉中硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二異丙酯。用Thermo TG-5MS毛細管色譜柱（30 m×0.25 mm，0.25 μm）分離，載氣為氦氣，質譜離子源為電子轟擊離子源，采集模式為定時選擇性離子監測。3種硫酸酯質量濃度在各自范圍內與色譜峰面積線性關系良好，相關系數均大于0.995，平均回收率為95.60%～107.3%，測定結果的相對標準偏差均小于5%（n=6），檢出限為20.50～21.88 ng/mL，定量限為61.50～65.64 ng/mL。該法可用于帕瑞昔布鈉原料藥及注射用帕瑞昔布鈉中3種硫酸酯類基因毒性雜質的檢測。
關鍵詞： 氣相色譜-質譜法； 帕瑞昔布鈉； 注射用帕瑞昔布鈉； 硫酸酯類； 基因毒雜質
帕瑞昔布鈉化學名為N-｛［4-（5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基）苯基］磺酰基｝丙酰胺鈉鹽，是瑞典法瑪西亞公司研發的首個可靜脈注射給藥和肌肉注射的可選擇性抑制環氧化酶-2（COX-2）抑制劑，能抑制前列腺素合成，降低外周與中樞敏化［1］，臨床主要用于手術后的短期治療［2?4］。帕瑞昔布鈉的合成工藝路線如圖1所示。該線路是以5-甲基-3,4-二苯基異惡唑[5?7]為起始物料，依次與氯磺酸和氨水反應生成，中間體1與丙酐在硫酸作用下反應生成帕瑞昔布，再經氫氧化鈉乙醇溶液中成鹽得帕瑞昔布鈉。在其制備過程中，步驟1用到氯磺酸，與后續工藝中用到的甲醇可能會生成具有基因毒警示結構雜質硫酸二乙酯，由于乙醇中可能含有甲醇、異丙醇雜質，還可能產生硫酸二甲酯、硫酸二異丙酯；在步驟2中殘留的硫酸同樣會與甲醇、乙醇、異丙醇生成硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸異丙酯如圖2所示。
圖1 帕瑞昔布鈉的合成工藝路線
Fig. 1 The synthesis process route of Parexib sodium
1—硫酸二甲酯；2—硫酸二乙酯；3—硫酸二異丙酯圖2 3種硫酸酯基因毒雜質的化學結構式
Fig. 2 Chemical structural formulas of three sulfates genotoxic impurities
人用藥品技術要求國際協調理事會（ICH）M7（R2）指導原則指出硫酸二甲酯是一種致突變性致癌物。在體內，硫酸二甲酯可使脫氧核糖核酸（DNA）甲基化，并且遺傳毒性檢測始終呈陽性。硫酸二甲酯雖然被國家癌癥機構（IARC）列為2 A類致癌物質，但尚未有口服致癌研究數據用以推導半數致死量（TD50）及可接受攝入量（AI），因此將硫酸二甲酯的終生可接受攝入量定在1.5 μg/d的毒理學關注閾值（TTC）。硫酸二乙酯與硫酸二異丙酯的毒性均低于硫酸二甲酯，因此均按1.5 μg/d的限度進行控制[8?10]。
目前關于硫酸酯相關檢測在空氣[11?12]、土壤[13]、紡織品[14]、化妝品[15]以及藥物[16?19]等領域已有文獻報道，采用的方法主要有氣相色譜（GC）法、液相色譜-質聯用（LC-MS/MS）法、氣相色譜-質譜聯用（GC-MS）法等。朱長友等[19]采用氣相色譜-質譜法對塞來昔布原料藥中硫酸酯類基因毒性雜質進行了測定，但尚未見關于帕瑞昔布鈉及注射用帕瑞昔布鈉凍干粉末中硫酸酯類化合物的相關研究。
帕瑞昔布鈉雖與塞來昔布同屬于COX-2強效特異性抑制劑，但是帕瑞昔布鈉是伐地昔布的前體藥物，需要在體內代謝水解為伐地昔布發揮鎮痛作用[20]。針對帕瑞昔布鈉鹽和注射用帕瑞昔布鈉凍干粉末制劑的特性，筆者篩選出對帕瑞昔布鈉鹽有高溶解度且穩定性好的提取溶劑甲醇-四氫呋喃（體積比為5∶95），對帕瑞昔布鈉和注射用帕瑞昔布鈉凍干粉末中的硫酸酯進行提取，采用外標法以氣相色譜-質譜法同時測定硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二異丙酯的含量，系統平穩、快速，分析時間僅需8.5 min，該方法實現了快速、靈敏、準確的分析，為帕瑞昔布鈉原料藥及注射用帕瑞昔布鈉制劑中硫酸酯類基因毒性雜質的潛在風險和安全性評價提供方法參考。
1、 實驗部分
1.1 主要儀器與試劑
氣相色譜-質譜聯用儀：Trace1300 GC-ISQ 7000型，配電子轟擊源（EI），美國賽默飛世爾科技公司。
電子分析天平：QUINTIX35-1CN型，感量為0.01 mg，賽多利斯科學儀器（北京）有限公司。
離心機：DMO412型，美國賽洛捷克有限公司。
四氫呋喃、甲醇：均為色譜純，德國默克化學試劑公司。
硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸異丙酯：純度（質量分數）均為99%，上海賢鼎生物科技有限公司。
帕瑞昔布納原料藥樣品：共3批樣品，批號分別為220101、220105、220106，江蘇省藥物研究所有限公司。
注射用帕瑞昔布鈉樣品：規格為40 mg，批號分別為220814、220914、221014，江蘇省藥物研究所有限公司。
1.2 儀器工作條件
1.2.1 色譜儀
色譜柱：Thermo TG-5 MS毛細管柱（30 m×0.25 mm，0.25 μm，美國賽默飛世爾科技公司）；程序升溫：初始溫度為60 °C，保持5 min，以30 °C/min升至240 °C，保持1 min；進樣口溫度：180 °C；載氣：高純氦氣；分流流量：10 mL/min；柱流量：1.0 mL/min；分流比：10∶1；進樣體積：3 μL；進樣方式：直接進樣。
1.2.2 質譜儀
離子源：電子轟擊離子源（EI）；電壓：負70 eV；傳輸線溫度：250 °C；離子源溫度：280 °C；采集方式：定時選擇性離子監測（T-SIM）；采集時間：±1 min；3種硫酸酯特征離子和質譜參數見表1。
表1 3種硫酸酯特征離子和質譜參數
Tab. 1 Characteristic ions and mass spectrometry parameters of three sulfates
1.3 溶液的配制
空白溶劑：甲醇與四氫呋喃（體積比為5∶95，下同）的混合溶液。
混合對照品儲備溶液：精密稱取硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二異丙酯對照品各50 mg，置于100 mL量瓶中，加甲醇-四氫呋喃（5∶95）溶解稀釋定容至標線，搖勻。
混合對照品溶液：精密量取對照品儲備溶液1 mL，置于10 mL量瓶中，甲醇-四氫呋喃（5∶95）定容至標線，搖勻。
帕瑞昔布鈉原料樣品溶液：精密稱取帕瑞昔布鈉原料細粉適量（相當于帕瑞昔布225 mg），置于20 mL量瓶中，加甲醇-四氫呋喃（5∶95）快速振搖分散溶解，并定容至標線，搖勻。
注射用帕瑞昔布鈉樣品溶液：取注射用帕瑞昔布納樣品10 支，每支以3 mL甲醇-四氫呋喃（5∶95）溶液復溶后，合并混勻，以3 500 r/min轉速離心5 min，取上清液，待測。
1.4 實驗方法
精密量取硫酸酯對照品溶液、帕瑞昔布鈉原料樣品溶液、注射用帕瑞昔布鈉樣品溶液各3 μL，分別注入氣相色譜質譜聯用儀，記錄色譜圖，量取色譜圖峰面積，按照外標法計算樣品中目標化合物的含量。
2、 結果與討論
2.1 色譜條件的優化
2.1.1 進樣口溫度的選擇
硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二異丙酯3種硫酸酯的沸點均在180～236 ℃范圍內，帕瑞昔布鈉的熔點在273～275 °C范圍內。比較進樣口溫度分別為180、200、220 ℃條件下，對照品和樣品溶液的出峰情況。經試驗對比發現，進樣口溫度越高，則待測物質的靈敏度越高，隨之樣品本底質譜干擾增加，因此最終選擇進樣口溫度為180 ℃，以減少基體的質譜干擾。
2.1.2 分流比的選擇
分流比是影響目標物質出峰情況的主要因素。分流比高峰形尖銳不拖尾，但會引起待測物質靈敏度下降。對比分流比分別為5∶1、10∶1、15∶1、20∶1條件下，對照品溶液的出峰情況。試驗結果表明，分流比高目標化合物響應降低，當分流比為5∶1時硫酸二甲酯峰形較差，綜合考慮峰形和檢測靈敏度，確定最優分流比為10∶1。
2.2 溶劑的選擇
分別選取乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、四氫呋喃作為溶劑，考察帕瑞昔布鈉在4種溶劑中的溶解度，以及3種硫酸酯在各溶劑中的穩定性。試驗結果表明，帕瑞昔布鈉在乙腈中完全不溶解，在四氫呋喃中的溶解度較差；帕瑞昔布鈉在N,N-二甲基甲酰胺中的溶解度較好，但硫酸酯在堿性有機溶劑N,N-二甲基甲酰胺中易降解，穩定性差；帕瑞昔布鈉在甲醇中的溶解度較好，但硫酸二甲酯在甲醇中不穩定。確定溶劑為甲醇與四氫呋喃的混合溶劑（體積比為5∶95），這樣既能滿足帕瑞昔布鈉的溶解度達到限定要求，又能保證硫酸酯類化合物在混合溶劑中的穩定性，因此選擇甲醇-四氫呋喃（5∶95）作為溶劑。
2.3 質譜參數優化
2.3.1 傳輸線溫度與離子源溫度選擇
帕瑞昔布鈉和注射用帕瑞昔布鈉樣品溶液直接進樣，大部分樣品基質停留在進樣口的玻璃襯管中，還有部分物質產生汽化進入質譜，可能產生質譜干擾，提高傳輸線溫度至250 ℃，提高離子源溫度至280 ℃，可以提高檢測靈敏度，降低樣品本底產生的質譜檢測器干擾，也可以保持離子源的清潔和高靈敏度。
2.3.2 質譜檢測器離子監測模式的選擇
選擇Thermo ISQ7000獨有的定時選擇性離子監測（T-SIM）功能，無需對3種硫酸酯進行分段掃描，儀器可根據目標化合物保留時間自動進行掃描。在特定的時間段，只掃描特定的特征離子，質譜檢測器會自動優化每一個特征離子的駐留時間，背景更低，專屬性更強。
2.4 專屬性試驗
分別精密量取空白溶液、對照品溶液、帕瑞昔布鈉原料樣品溶液、注射用帕瑞昔布鈉樣品溶液各3 μL，在1.2 儀器工作條件下進樣并測定，色譜圖如圖3所示。由圖3可知，空白溶劑對硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二異丙酯測定無干擾，表明方法專屬性良好。
圖3 溶液色譜圖
Fig. 3 Solution chromatogram
1—硫酸二甲酯； ；2—硫酸二乙酯；3—硫酸二異丙酯
2.5 線性關系和檢出限
取對照品溶液，加甲醇-四氫呋喃（5∶95）稀釋，在1.2 儀器工作條件下進樣測定，以信噪比為3時 對應的質量濃度為檢出限，以信噪比為10時對應的質量濃度為定量限。精密量取硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二異丙酯加甲醇-四氫呋喃（5∶95）稀釋制成各濃度均約為10 μg/mL的儲備溶液；再分別精密量取上述對照品儲備溶液0.6、1.0、2.0、3.0、4.0 mL于100 mL量瓶中，加甲醇-四氫呋喃（5∶95）稀釋至標線，搖勻，制成硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二乙丙酯的質量濃度均分別為60、100、200、300、400 ng/mL系列標準工作溶液，依法進樣，記錄質譜圖。以3種硫酸酯的質量濃度（x）為橫坐標，其色譜峰面積（y）為縱坐標進行線性回歸，3種硫酸酯類化合物的線性范圍、線性方程、相關系數、檢出限和定量限見表2。
表2 3種硫酸酯的線性范圍、線性方程、相關系數、檢出限和定量限
Tab. 2 Linear equation,correlation coefficient, detection limit and quantification limit of three sulfates
由表2可知，3種硫酸酯的質量濃度在各自范圍內與質譜峰面積具有良好的線性關系，線性相關系數均大于0.995，表明該方法檢出限和定量限均滿足檢測要求，靈敏度較高。
2.6 加標回收與精密度試驗
精密稱取帕瑞昔布鈉原料藥225 mg，置于20 mL量瓶中，加含硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二異丙酯混合對照溶液（2 μg/mL）2.0 mL，加甲醇-四氫呋喃（5∶95）快速振搖溶解，并定容至標線，搖勻，作為帕瑞昔布鈉原料加標樣品溶液，平行配制6份，依法測定，試驗結果見表3。由表3可知，3種硫酸酯化合物在帕瑞昔布鈉原料樣品的平均加標回收率為95.60%～107.3%，測定結果的相對標準偏差均小于5%（n=6），滿足技術要求，表明該方法準確度、精密度良好。
表3 帕瑞昔布鈉原料樣品加標回收與精密度試驗結果
Tab. 3 Recovery and precision test results of Parecxib sodium with spiking
取注射用帕瑞昔布鈉樣品10支，每支分別以含硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二異丙酯混合對照溶液（250 ng/mL）3.0 mL復溶，合并溶液，離心，取上清液作為注射用帕瑞昔布鈉加標樣品溶液，平行配制6份，依法測定，試驗結果見表4。由表4可知，3種硫酸酯化合物在注射用帕瑞昔布鈉制劑樣品的平均加標回收率為98.17%～102.6%，測定結果的相對標準偏差均小于5%（n=6），滿足技術要求，表明該方法準確度、精密度良好。
表4 注射用帕瑞昔布鈉樣品加標回收與精密度試驗結果
Tab. 4 Recovery and precision test results of Parecxib sodium for injection with spiking
2.7 溶液穩定性試驗
取質量濃度為200 ng/mL的混合對照品溶液在避光且室溫低于20 ℃環境條件下，分別連續進樣14針，每針進樣間隔17 min，記錄質譜圖，量取峰面積見表5。由表5可知，212 min內測定結果的相對標準偏差為2.12%～2.95%，說明3種硫酸酯在避光且低于20 ℃環境條件下，于甲醇-四氫呋喃（5∶95）溶劑中3.5 h內穩定。
表5 3種硫酸酯溶液穩定性試驗結果
Tab. 5 The stability results of 3 sulfates solution
2.8 安全性評價
3種硫酸酯均具有較強基因毒性和致癌性，但尚未有口服致癌研究數據用于推導AI限量，根據ICH M7（R2）指導原則以1.5 μg/d作為單個硫酸酯類基因毒雜質的限度，查閱注射用帕瑞昔布鈉說明書，用于手術后疼痛的短期治療時每天總劑量不超過80 mg，基于每日最大用量計算帕瑞昔布鈉原料藥中硫酸酯類化合物的限度為18.75 μg/g，注射用帕瑞昔布鈉（規格為40 mg）凍干粉末中硫酸酯類化合物的限度為0.75 μg/支。
按照1.2儀器工作條件對自制帕瑞昔布鈉原料藥和注射用帕瑞昔布鈉中硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二異丙酯進行檢測。結果顯示帕瑞昔布鈉原料藥中3種硫酸酯的檢出量均小于0.09 μg/g，注射用帕瑞昔布鈉凍干粉末中3種硫酸酯的檢出量均小于0.006 μg/支，3個硫酸酯的檢出量均低于硫酸酯類基因毒雜質限度水平的30%，說明自制的帕瑞昔布鈉原料和制劑產品不會產生顯著的硫酸酯類基因毒雜質安全風險，該試驗結果可作為產品風險分析的參考依據。
3、 結語
建立了氣相色譜-質譜聯用同時檢測帕瑞昔布鈉原料藥和注射用帕瑞昔布鈉制劑中硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二異丙酯的方法，篩選出甲醇-四氫呋喃（5∶95）混合溶劑，既可以保證原料藥的溶解度提高進樣濃度提高檢測靈敏度，又可以去除注射劑輔料引起的質譜干擾，采用了定時選擇性離子監測模式進行測定，使該方法具有較高的檢測靈敏度和良好的專屬性，操作簡便快速，3種硫酸酯的檢出限均低于單個硫酸酯類基因毒雜質限度水平30%，該方法可滿足帕瑞昔布鈉和注射用帕瑞昔布鈉中痕量硫酸酯類化合物的檢測要求，可應用于帕瑞昔布鈉和注射用帕瑞昔布鈉中硫酸酯類基因毒雜質監控和安全性評價。
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引用本文： 崔萍，曹慶豐，丁逸梅 . 氣相色譜-質譜法測定帕瑞昔布鈉中3種硫酸酯類基因毒性雜質［J］. 化學分析計量，2024，33（8）：56. (CUI Ping, CAO Qingfeng, DING Yimei. Determination of three sulfates genotoxic impurities in Parecoxib sodium by GC-MS[J]. Chemical Analysis and Meterage, 2024, 33(8): 56.)
來源：化學分析計量
