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嘉峪檢測網 2022-09-30 11:06
微丸（pellets）是一種直徑小于2.5mm，一般在0.5～1.5mm之間的球狀或者類球狀的固體制劑。微丸屬于多顆粒給藥系統，相對于其他口服制劑有以下的優勢：①粒徑均勻，流動性好；②表面完整，易于包衣及控制衣層厚度，從而達到均勻釋藥的目的；③受胃排空速率影響小，藥物吸收速度比較均勻；④劑量高度分散，對胃腸局部的刺激性比較小，劑量間血藥濃度重現性好，個體差異小；⑤表面積大，與胃腸道黏度有廣泛的接觸面，有較好的吸收百分率，生物利用度高，安全性好[1]。微丸一般不直接口服，多灌膠囊劑或壓成片劑。微丸制備的方法有多種，如流化床法/擠出滾圓法/離心造粒法等。
一流化床設備原理
根據噴嘴位置，流化床可分為頂噴型/側噴型和底噴型三種。
底噴型流化床的基本原理是物料槽底部有個空氣分配板，其開有許多圓形小孔讓氣流通過，物料槽中央有個隔圈（又稱烏斯特柱，wurster），隔圈直徑通常是空氣分布板直徑的1/2，隔圈內部對應部分的空氣分配板開孔率比較高，而隔圈外部和物槽壁之間的部分空氣分配板開孔率比較低。這就是進風氣流通過空氣分配板后在隔圈內外形成不同的氣流強度，隔圈內由于開孔率較高，物料受到空氣推動從下往上運動，到擴展室以后由于流化床的錐形結構作用，氣流線速度減少，物料受自身重量作用又回落至物料槽內，但是不會回落到隔圈內氣流強度較大的部分，而是回落到隔圈的外部。隔圈外部氣流量較小，使物料接近與失重的懸浮狀態。隔圈底部開口和空氣分配板間有一定間距，由于隔圈內外氣流差異產生負壓運動又可以使物料通過這個間距重新回到隔圈內，從而形成隔圈快速/有規律的物料循環。噴槍安裝在隔圈內部，噴液方向與物料的運動方向相同，因此隔圈內是主要包衣區域，隔圈外則是主要干燥區域。物料每隔幾秒種通過一次包衣區域，完成一次包衣－干燥循環。所有物料經過包衣區域的幾率相似，因此形成的衣膜均勻致密[2]。
丸芯上藥是將藥物以適當的方式包裹在丸芯外表面形成載藥微丸的過程，目前生產上最常用的丸芯上藥方法就是流化床法，流化床丸芯上藥工藝適合于中、小規格（≤150mg）樣品[2]。
二處方研究
處方組成：空白丸芯、API、粘合劑、抗粘劑以及其他添加劑（如表面活性劑、消泡劑等）。
1.API
根據藥物溶解度、劑量和穩定性等性質，流化床上藥工藝可分為溶液上藥、混懸液上藥和粉末上藥（粉末上藥采用側噴型流化床，本文暫不討論），當規格較小（≤30mg）時，通常選用溶液上藥工藝，而當規格較大（≤150mg）且溶解性較差時，通常選用混懸液上藥。混懸液上藥時，如果藥物粒徑大，微丸表面粗糙，藥物則易從微丸表面脫落，上藥率低，故藥物一般經過微粉化處理，使得藥物粒徑小于10μm。混懸液上藥時，要不停攪拌，防止藥物沉淀，導致含量分布不均。采用混懸液上藥工藝，處方研究時，通常需要考察藥物的粒徑對上藥率和溶出的影響。
2.空白丸芯
空白丸芯的基本要求：①在一定范圍內粒徑分布均勻，②表面相對圓整光滑，③脆碎度低。空白丸芯的種類有蔗糖丸芯、微晶纖維素丸芯、淀粉丸芯、酒石酸丸芯、甘露醇丸芯等，其中蔗糖丸芯和微晶纖維素丸芯是最常見的丸芯。微晶纖維素被稱為成球促進劑，有著良好的流變性質，不僅使物料具有塑性，而且起粘合作用，是制備微丸最廣泛的輔料，但微晶纖維素易吸水膨脹，可能導致包衣膜破裂[1]。處方研究時，丸芯粒徑考察是必不可少的，丸芯粒徑小，表面積大，相同量物料上藥后，小粒徑丸芯含藥層薄（厚度變化小）。值得注意的是，丸芯粒徑小，更易發生粘丸、聚集、靜電等現象。
3.粘合劑
粘合劑的要求：①與藥物及其他輔料相容，②粘度低（200cps）且粘附性好，③不影響藥物的溶出性質。常見粘合劑有HPMC、HPC、PVP等，一般用量為藥物重量的5-20%。當藥物本身具有黏性時，粘合劑用量相對較少。處方研究時，通常會考察粘合劑型號和用量。一般來說，同一類型粘合劑，分子量越大，粘度越大，含藥層越致密；粘合劑用量越多，粘度越大，含藥層越致密。
4.抗粘劑
當藥液粘度較大時，難以噴液，此時可加入抗粘劑，使藥液能夠正常包衣，防止堵槍。常見的抗粘劑有滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠，目數一般在1250目以上。抗粘劑也有消除靜電的作用。
5.其他
混懸液上藥時，如果藥物的疏水性較強，可以加入少量的表面活性劑來增加與水親和性，使藥物分散均勻，并改善載藥丸心外觀質量，提高載藥量，常見的表面活性劑有十二烷基硫酸鈉、吐溫-80等。有時藥物溶液或者混懸液配制時，攪拌會出現大量氣泡，阻礙觀察藥物溶解情況，這時可加入消泡劑二甲硅油；有時藥物溶液干燥后易析出形狀不規則的結晶，影響后續包衣，可添加結晶抑制劑，如PVP。
6.溶劑
溶液或者混懸液配制時，因水經濟、安全，是首選。難溶性藥物有時選擇有機溶劑（乙醇、異丙醇和丙酮等），也可以考慮有機溶劑-水混合體系，值得注意的是，當使用有機溶劑時，設備要防爆。處方研究時，溶劑用量（藥液濃度）是需要考察的，溶劑用量根據藥液的黏性、上藥效率等綜合考慮。
三工藝研究
工藝研究前，需要確定以下信息：
①批量：批量根據設備有效容積和微丸堆密度決定，批量=有效工作容積×微丸成品堆密度×（20~100%）；
②氣流分布板類型：氣流分布板（也稱空氣導流板）主要根據微丸粒徑選擇不同開孔率的氣流分布板，根據廠家推薦選擇合適的氣流分布板；對于小粒徑的丸芯，選用低開孔率的氣流分布板，而大粒徑的丸芯，選用高開孔率的氣流分布板。
③濾袋類型：流化床上藥時，一般選用尼龍濾袋，濾袋孔徑根據微丸大小選擇，注意與干燥用濾袋的區別。
工藝研究前，還需要進行相應的調試：
①噴槍調試：上藥前，一般先在機筒外測試噴槍的霧化能力，確保未堵槍，噴液面完整，并調節合適大小的霧滴，液滴大小通常為丸子粒徑的1/50左右。
②導流筒調試：導流筒的位置擺正，不可傾斜，否則易導致藥液噴到導流筒內側，霧化效果變差，導致過濕粘丸。導流筒的高度由物料的批量和物料流化狀態決定，流化狀態合適（沸騰）為宜。提高導流筒高度，可使單位時間內進入導流筒內部的微丸數量增多，降低導流筒外部微丸厚度。導流筒的位置在上藥過程中可能是變化的，微丸體積變大，高度上升，導流筒的位置也需要相應的提高。
流化床上藥工藝是調節噴液效率與干燥效率，使微丸可以正常流化、物料溫度保持在合適的范圍內。流化床上藥的關鍵工藝參數有進風量、進風溫度、進風濕度、噴液速度、霧化壓力、物料溫度，工藝研究過程中需對這些參數進行考察。
1.進風量、進風溫度
進風量影響藥物的流化狀態，以“沸騰”為佳，進風量偏小，微丸流化不了，進風量偏大，微丸被吹到濾袋上。持續的進風量提供了溶劑快速揮發需要的干燥空氣。進風量和進風溫度影響物料溫度，提高進風量和進風溫度，則物料溫度提高，干燥效率提高。當進風溫度和進風量偏小時，上藥過程中可能出現粘丸現象。在工藝放大研究過程中，進風量的放大倍數等同于氣流分布板面積的倍數[3]。
2.進風濕度
進風濕度（進風露點）影響干燥效率。進風露點決定了空氣可以吸收水分的能力。不同季節的空氣濕度不一樣，夏天濕度偏大，冬天濕度偏小。通常進風露點控制在8~10℃左右（7~10g/cm3）。進風濕度偏小時，干燥效率較高，易引發噴霧干燥。同時還易產生靜電，引起微丸間抱團、粘壁。而進風濕度偏大時，干燥效率降低。若小試設備無濕度控制設備，可外加加濕器或者除濕機，控制設備外圍局部濕度。
3.噴液速度、霧化壓力
噴液效率由噴液速度和霧化壓力決定。噴液速度受限于噴槍霧化壓力、藥液黏性和干燥效率。噴液太快，微丸來不及干燥，微丸過濕，產生粘丸，出現“雙胞胎”和“多胞胎”；噴液太慢，生產時間較長，微丸因長時間流化而破碎。上藥開始時，噴液速度不宜太快，由小流速逐步提升到穩定噴液速度。霧滴大小由霧化壓力和噴液速度共同作用。霧化壓力越大，霧滴越小，含藥層越致密。上藥過程中，隨著丸子不斷長大，可提高噴液速度，霧化壓力也要相應提高。在工藝放大研究過程中，噴液速度放大倍數等同于干燥能力（進風量）放大倍數，霧化壓力則保持霧化液滴大小相似[3]。
4.物料溫度
物料溫度由進風量、進風溫度、進風濕度、噴液速度和霧化壓力共同控制。流化床上藥時保證干燥效率和噴液效率平衡，即避免因干燥效率過低而產生的物料粘連，同時避免干燥效率過高而產生的噴霧干燥損失。干燥效率和噴液效率之間的平衡可以通過物料溫度進行監控。采用有機溶劑上藥時，由于有機溶劑蒸發所需要的蒸發熱相對于水系統低點，物料溫度控制較低。一般有機溶劑上藥的物料溫度低于水上藥的物料溫度，有機體系的物料溫度小于40℃（36~38℃左右），而水體系的物料溫度高于40℃（42~45℃左右）。在工藝研究階段和工藝放大階段，物料溫度應保持不變。
四小結
流化床丸芯上藥是一個較為復雜的工藝，影響因素較多，在項目研發過程中，需要從處方和工藝的多個角度綜合考慮。
來源：藥研
