您當前的位置：檢測資訊 > 科研開發
嘉峪檢測網 2024-10-14 08:29
一、引言
多年前的一天，Mark Bates和隊友Sam并肩坐在球場邊。剛剛結束了一場激烈的校內足球比賽，他們此刻正享受著難得的閑暇時光。閑聊間，Mark得知Sam在球場外還是一名備受尊敬的牙醫。突然，Mark心中涌起一個念頭，他微笑著問Sam：“嘿，Sam，你有沒有用過一款我參與設計的牙周炎治療工具？那可是好多年前的事情了，得有二十來年了吧。”原本以為那款產品早已淡出市場，但當Sam回答他這款產品至今仍在牙科診所中使用時，Mark的心中不禁涌起一股難以言喻的震撼與感慨。
在Sam的診所，Mark再次見到了他設計的那款產品。令他尤為驚訝的是，這款產品的設計自誕生以來完全沒有任何改變。這種情況在醫療領域是極其罕見的，因為醫療產品通常會因為縮減成本、材料更新換代、安全考慮或市場競爭等因素而不斷進行改進。
Mark的思緒拉回到1997年。那一年，Mark所在的公司Continuum與OraPharma公司展開了一項產品設計的合作。OraPharma彼時還是一家剛起步的初創公司，專注于開發和生產有助于改善和維護口腔健康的產品。該公司堅信微球形式的米諾環素在治療牙齦疾病方面能帶來顯著效果，因此他們請Continuum公司設計一種易于使用且符合人體工程學的裝置來遞送這種藥物（圖1）。
圖1 鹽酸米諾環素微球給藥裝置及專利
為了設計出符合要求的給藥系統，Continuum公司的團隊對牙科專業人士的清潔和刮治過程進行了深入的觀察和分析。他們充分考慮了牙科醫生的需求和操作流程，基于這些觀察和分析，生成了一系列的設計概念。這些概念隨后被提交給進行牙科醫生反饋，以確保設計的實用性和可接受性。經過多次設計迭代，他們最終確定了包括一次性使用的藥筒、可重復使用的給藥手持推進器在內的設計方案（圖2）。
圖2 鹽酸米諾環素微球給藥裝置（藥筒及手持推進器）
2001年2月，美國FDA批準了OraPharma公司提交的鹽酸米諾環素緩釋微球（商品名：Arestin®）上市申請，用于輔助齦下刮治及根面平整術（scaling and root planing, SRP）治療成人牙周炎。
牙周炎（periodontitis）是一種由牙菌斑內細菌侵襲牙周組織所誘發的慢性炎癥狀態。此病癥會逐漸破壞牙周的支持結構，包括形成牙周袋、附著喪失以及牙槽骨的吸收。隨著疾病進程的加深，牙齒會逐漸變得松動，并伴隨牙齦的退縮，最終可能引發牙齒的脫落。齦下刮治及根面平整術（scaling and root planing, SRP）是治療牙周炎的一種基本手段，其過程精細的刮治器械深入牙周袋內，清除附著在牙齒根面上的牙菌斑和牙結石，并在刮治之后對根面進行進一步的平整處理，使根面變得光滑、堅硬且清潔，減少牙菌斑的再次附著，降低牙周病復發的風險，同時有利于牙周附著性愈合。但是SRP往往不能完全除去牙石和菌斑，易導致疾病復發，且對于牙周袋較深的患者，只進行SRP往往達不到理想的治療效果。
Arestin®是將藥物鹽酸米諾環素包裹于可生物降解材料丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）中形成的緩釋微球制劑，規格為1 mg。該產品屬于藥械組合產品，每單位劑量的藥物被密封于一次性藥筒內?；颊咴谶M行SRP之后，需要將含鹽酸米諾環素緩釋微球的藥筒需與特制的手持推進器進行組裝，然后通過推進器將藥筒中的微球粉末推注至患者的牙周袋中（圖3）。
圖3 Arestin®給藥示意圖
二、藥物信息
鹽酸米諾環素（Minocycline Hydrochloride）是一種半合成第二代四環素類抗生素，可以特異性地結合至微生物的30S核糖體亞基，進而干擾tRNA-氨基?；?mRNA核糖體復合物的正常形成，阻斷致病菌的蛋白質合成路徑，從而實現其抑菌效果。細菌藥物敏感性試驗的結果顯示，即便在米諾環素濃度降低至8 μg/mL的較低水平下，該藥物仍能顯著抑制多種主要牙周致病菌的生長，這凸顯了其針對牙周感染性疾病的潛在治療價值。
鹽酸米諾環素在臨床上有廣泛的應用，除了用于用于改善和控制牙周炎癥，在治療痤瘡、酒渣鼻（如美國FDA批準的Amzeeq®油泡沫劑和Zilix®油泡沫劑）等皮膚炎癥性疾病中也有應用，其抗炎和抗菌作用有助于緩解皮膚癥狀。此外，鹽酸米諾環素還可口服用于治療某些類型的呼吸系統感染、泌尿系統感染以及性病等。
三、制劑信息
一項Arestin®的藥代動力學研究結果顯示，給藥后血清中藥物的半衰期為24小時，而在唾液中的半衰期則顯著延長至45小時。進一步分析發現，唾液中藥物濃度遠高于血清，具體表現為唾液中藥物的平均劑量歸一化Cmax高達5.55 μg/mL，這一數值約為血清中相應濃度（0.005 μg/mL）的1000倍。此外，唾液中藥物的平均劑量歸一化AUC也顯著高于血清，達到17.5 μg•h/mL，約為血清AUC（0.139 μg•h/mL）的125倍。
Arestin®的多中心、隨機、單盲、三臂平行對照的III期臨床研究結果表明Arestin®與SRP聯合使用治療中度至重度牙周炎患者時，能顯著減少牙周袋深度，且對于牙周袋較深的患者，其療效更為顯著。
3.1 處方
根據美國食品藥品監督管理局（FDA）公開發布的Arestin®相關審評文件，每毫克米諾環素大約被封裝在3毫克的PLGA中（圖4），微球外觀為黃色的干燥粉末。
圖4 Arestin®微球掃描電鏡圖像
丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）是一種由乳酸（Lactic Acid）和乙醇酸（Glycolic Acid，也被稱為羥基乙酸）聚合而成的、生物可降解的功能高分子材料。PLGA最早的應用可以追溯到20世紀70年代被應用于可生物吸收的手術縫合線，并得到FDA的批準。自那以后，PLGA已被廣泛應用于多種長效注射產品中，如微球和植入式藥物遞送系統。這些藥物遞送系統能夠持續釋放藥物，提高治療效果，減少給藥頻率，并改善患者的生活質量。
在牙周袋環境中，當Arestin®緩釋微球暴露于齦溝液后，微球間發生相互粘連，并牢固地黏附于牙周袋內的組織表面。隨后，PLGA開始經歷水解過程，逐漸釋放包封的鹽酸米諾環素藥物。PLGA水解的終產物為乳酸和羥基乙酸，這兩種代謝產物均為人體自然新陳代謝途徑中的一部分，最終通過生理過程轉化為二氧化碳和水排出體外，無需額外的手術取出，減輕了患者的治療負擔。
Arestin®緩釋微球具有生物黏附特性，能夠緊密貼附于牙周袋內的組織表面，從而省去了額外的固定步驟，簡化了治療流程。從臨床應用角度來看，Arestin®的給藥過程簡便快捷，無需進行復雜的預先混合配制，直接通過手持推進器完成給藥，提高了治療效率。在藥效方面，Arestin®能夠在給藥部位實現長達至少14天的持續局部釋藥，確保牙周袋內維持高效的藥物濃度，有效抑制病原體生長。同時，由于全身藥物暴露量較低，減少了藥物對全身系統的影響，降低了細菌產生耐藥性的風險。Arestin®緩釋微球給藥頻率低，每3個月給藥一次即可滿足治療需求，為牙周炎的長期治療提供了有效的解決方案。
3.2 工藝
目前常用的微球制備方法有相分離法、乳化揮發法、噴霧干燥法等。根據筆者所掌握的相關文獻，鹽酸米諾環素緩釋微球是采用相分離法制備的。所謂的相分離法（coacervation）主要步驟分為兩步：第一步是向藥物與聚合物的混合溶液中引入非溶劑（non-solvent），以降低聚合物的溶解度，促使聚合物包裹藥物，形成載藥凝聚體（coacervate droplets），產生相分離；第二步是這些載藥凝聚體被轉移到固化劑中，最終形成固態的微球結構。這一步驟之后通常還包括洗滌、過濾、篩分和干燥等處理，以獲得最終的藥物微球制劑。
相關專利披露Arestin®緩釋微球的制備流程為將微粉化的鹽酸米諾環素分散于PLGA的二氯甲烷溶液中，然后加入非溶劑二甲基硅油中，使聚合物和溶劑發生相分離，隨后傾入至固化劑八甲基硅油中固化即得。但根據有關文獻對Arestin®反向工程結果，該制劑商業化生產中實際使用的固化劑可能是己烷而非八甲基硅油。
四、結語
在鹽酸米諾環素緩釋微球給藥裝置早期探索的過程中，設計團隊最初還提出過類似于一根筆的給藥裝置，這個設計能給牙科醫生提供很高的控制性，因此受到了團隊內部的青睞。但團隊意識到必須通過醫生的實際反饋來驗證這個概念的有效性。因此，他們在一次牙周病會議上向牙科專業人員展示了這個設計，并進行了測試，但是測試結果并不如預期。雖然牙醫們認可了這個設計在控制力方面的潛力，但他們表示更傾向于使用類似注射器的給藥方式，因為使用注射器進行局部麻醉是牙科領域的常見做法。
可以看到，產品設計團隊沒有僅僅基于技術或理論來開發產品，而是深入觀察和分析牙科專業人員的實際操作和需求，通過多次設計迭代和與從業者的反饋交流，不斷優化產品，從而設計了更符合實際使用的給藥裝置。因此，在產品設計過程中需要始終以用戶為中心，迭代和反饋是不可或缺的環節，在追求創新的同時，必須考慮到產品的實用性和目標群體的接受度。
Arestin®作為一種藥械組合產品，通過特殊的給藥裝置將藥物直接送達牙周病變部位，局部藥物濃度顯著提高，從而增強了鹽酸米諾環素的抗菌、抗炎作用，避免了口服藥物可能引起的全身性副作用，提高了用藥的安全性。同時，微球緩釋技術使藥物能夠在較長時間內持續、穩定地釋放，從而保持牙周局部的有效藥物濃度，延長了藥物的作用時間，減少患者的給藥次數，提高治療的便捷性和患者的依從性。給藥裝置的設計使得醫生能夠輕松地將藥物送達患者牙周病變部位，簡化了治療流程。
通過獨特的藥械組合設計，Arestin®實現了精準給藥、緩釋技術、便捷給藥裝置以及顯著的綜合治療效果等多方面的優勢，這些優勢使得該產品在牙周炎治療中發揮了重要的臨床應用價值。
來源：藥事縱橫
