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嘉峪檢測網 2025-04-24 08:33
近年來針對化學仿制藥注射劑過量灌裝的發補通知逐年增多，審評老師大體會問（1）過量灌裝的合理性，（2）過量灌裝的量制定的合理性，（3）并結合臨床用法及本品和參比制劑復溶后抽取情況予以說明，審評老師的靈魂三問直擊化學仿制藥注射劑過量灌裝的本質，令對化學仿制藥注射劑過量灌裝缺乏科學性、合理性研究的藥企手足無措。化學仿制藥注射劑過量灌裝指導原則的缺乏、有指導原則卻無實例解析讓藥企有種“停杯投箸不能食，拔劍四顧心茫然”之感。
本文依據（1）《中國藥典》（2020年版四部0102注射劑）、（2）2020年5月CDE發布的《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》中關于過量灌裝的闡述“如參比制劑存在過量灌裝，仿制藥的過量灌裝宜與參比制劑保持一致，如不一致需提供合理性論證。”、（3）2023年9月CDE發布的《化學仿制藥注射劑過量灌裝研究技術指導原則（征求意見稿）》以及本人在工作中的實踐經驗并結合實例對化學仿制藥注射劑過量灌裝進行較為系統的思考，不當之處還請業內同行予以探討補充。
1、注射用無菌粉末（參比制劑說明書中明確復溶后藥液濃度）
（1）參比制劑分析
以參比制劑規格為0.2g為例，含量為標示量的95%~105%，根據參比制劑說明書的用法，將參比制劑進行復溶，復溶后標示濃度為40mg/ml。按照以下檢測方法對參比制劑的裝量進行研究。
檢測方法：
①凍干前藥液體積
沿凍干塊狀物的瓶壁做標記，除去內容物，容器用適宜的溶劑洗凈并干燥，加入注射用水至標記處，采用注射用水重量除以相對密度計算凍干前藥液體積。
②可抽取體積
根據參比制劑說明書的用法，加入說明書中規定的溶劑將樣品進行復溶，按照《中國藥典》（2020年版四部0102注射劑）項下裝量方法進行檢查，即為可抽取體積，操作如下：
供試品標示裝量不大于2ml者，取供試品5支（瓶）；2ml以上至50ml者，取供試品3支（瓶）。開啟時注意避免損失，將內容物分別用相應體積的干燥注射器及注射針頭抽盡，然后緩慢連續地注入經標化的量入式量筒內（量筒的大小應使待測體積至少占其額定體積的40%，不排盡針頭中的液體），在室溫下檢視。每支（瓶）的裝量均不得少于其標示裝量。
③絕對總藥量
整瓶溶解，檢測出絕對總藥量。
④絕對體積
檢測出藥液濃度，利用總藥量除以濃度計算出樣品絕對體積。
⑤可抽取總藥量
檢測出藥液濃度，藥液濃度乘于可抽取體積，即為可抽取總藥量。
（2）仿制藥總藥量的制定
①理論總藥量上下限
總藥量下限=復溶后標示濃度（mg/ml）×復溶后總體積
總藥量上限=復溶后標示濃度（mg/ml）×合理論證的系數×復溶后總體積
參比制劑復溶后標示濃度：40mg/ml
參比制劑復溶后總體積：5.3ml
參比制劑藥液實際濃度：40.1mg/ml
參比制劑殘留藥液劑量：0.2ml，8.02mg
合理論證系數：合理論證系數考慮含量的話，含量范圍是95%-105%，則合理論證系數上限就為1.05，經過分析論證后取系數較大者經計算作為灌裝上限。
理論總藥量下限=40mg/ml（復溶后標示濃度）×5.3ml（復溶總體積）=212mg
理論總藥量上限=40mg/ml（復溶后標示濃度）×1.05（合理論證系數）×5.3ml（復溶總體積）=222.6mg
②內控總藥量上下限
在實際生產中根據灌裝精度控制灌裝量上限更具有科學性及實用性，選擇灌裝精度上限作為合理論證系數。
該品種的灌裝精度為灌裝體積的±1%，合理論證系數中間值為1.01，下限為1.00，上限為1.02，為確保每支（瓶）產品的實際給藥劑量均不低于標示量，則以灌裝精度上限為合理論證的系數。
內控總藥量下限=40mg/ml（復溶后標示濃度）×5.3ml（復溶總體積）=212mg
內控總藥量上限=40mg/ml（復溶后標示濃度）×1.02（合理論證系數）×5.3ml（復溶總體積）=216.24mg
目標總藥量=40mg/ml（復溶后標示濃度）×1.01（論證系數中間值）×5.3ml（復溶總體積）=214.12 mg
③自制制劑裝量分析
依據內控灌裝量上下限制備自制制劑，依據說明書中的用法，對自制制劑的裝量進行研究。
（3）小結
該品種灌裝量可以設定為理論總藥量范圍：212mg ~222.6mg，內控總藥量范圍：212mg ~216.24mg，目標總藥量：214.12mg。自制制劑的可轉移劑量與參比制劑一致，且確保了每支（瓶）產品的給藥劑量均不低于說明書標示的給藥劑量。
2、注射用無菌粉末（參比制劑說明書中未明確復溶后藥液濃度）
（1）參比制劑分析
以參比制劑規格為0.2g為例，依據說明書的用法，按照以下檢測方法對參比制劑的裝量進行研究。
檢測方法：
①凍干前藥液體積
沿凍干塊狀物的瓶壁做標記，除去內容物，容器用適宜的溶劑洗凈并干燥，加入注射用水至標記處，采用注射用水重量除以相對密度計算凍干前藥液體積。
②可抽取體積
根據參比制劑說明書的用法，加入說明書中規定的溶劑將樣品進行復溶，按照《中國藥典》（2020年版四部0102注射劑）項下裝量方法進行檢查，即為可抽取體積，操作如下：
供試品標示裝量不大于2ml者，取供試品5支（瓶）；2ml以上至50ml者，取供試品3支（瓶）。開啟時注意避免損失，將內容物分別用相應體積的干燥注射器及注射針頭抽盡，然后緩慢連續地注入經標化的量入式量筒內（量筒的大小應使待測體積至少占其額定體積的40%，不排盡針頭中的液體），在室溫下檢視。每支（瓶）的裝量均不得少于其標示裝量。
③絕對總藥量
整瓶溶解，檢測出絕對總藥量。
④絕對體積
檢測出藥液濃度，利用總藥量除以藥液濃度計算出樣品絕對體積。
⑤可抽取總藥量
檢測出藥液濃度，藥液濃度乘于可抽取體積，即為可抽取總藥量。
（2）仿制藥灌裝的制定
①仿制藥灌裝的設計
配制自制制劑藥液濃度40mg/ml，精確灌裝5ml，凍干，依據說明書中的用法，將自制制劑進行復溶，對自制制劑的裝量進行研究。
自制制劑的藥液殘留體積與參比制劑一致
檢測結果雖然符合質量標準規定的標示量的95%~105%，但自制制劑的可轉移劑量明顯低于參比制劑，因此需要調整灌裝量以保證自制制劑的可轉移劑量與參比制劑保持一致，確保每支（瓶）產品的給藥劑量均不低于標示量。
檢測的多批參比制劑可轉移劑量均值為204.51mg，絕對劑量均值為212.53mg，自制制劑與參比制劑包材中藥液殘留一致，可采用以下方式調整灌裝量：
自制制劑可轉移劑量=參比制劑可轉移劑量均值= 204.51mg
自制制劑目標總劑量=參比制劑可轉移劑量均值+藥液殘留劑量=212.53mg
②理論總藥量上下限
理論總藥量下限=0.2g（規格）*0.95（合理論證系數取含量下限:95.0%）+8.02mg（藥液殘留劑量）=198.02mg
理論總藥量上限=0.2g（規格）*1.05（合理論證系數取含量上限:105.0%）+8.02mg（藥液殘留劑量=218.02mg
③內控總藥量上下限
在實際生產中根據灌裝精度控制灌裝量上限更具有科學性及實用性，例如，該品種的灌裝精度為灌裝體積的±1%，合理論證系數中間值為1.01，下限為1.00，上限為1.02，為確保每支（瓶）產品的實際給藥劑量均不低于標示量且可轉移劑量與參比制劑一致，則以灌裝精度為合理論證系數，取上限1.02。
目標內控總藥量=參比制劑可轉移劑量均值+藥液殘留劑量=212.53mg
內控總藥量下限=目標內控總藥量/1.01（合理論證系數中間值）*1（合理論證系數下限）=210.42mg
內控總藥量上限=目標內控總藥量/1.01（合理論證系數中間值）*1.02（合理論證系數上限）=214.63mg
④自制制劑裝量分析
依據內控灌裝量上下限制備自制制劑，依據說明書的用法，對自制制劑的裝量進行研究。
（3）小結
該品種灌裝量可以設定為理論總藥量范圍：198.02mg ~218.02mg，內控總藥量范圍：210.42mg ~214.63mg，目標總藥量：212.53mg。自制制劑的可轉移劑量與參比制劑一致，且確保了每支（瓶）產品的給藥劑量均不低于說明書標示的給藥劑量。
3、總結
通過對《化學仿制藥注射劑過量灌裝研究技術指導原則（征求意見稿）》深度思考，結合工作中的實際案例，科學、合理的制定化學仿制藥注射劑過量灌裝理論、內控的灌裝量上下限，希望可以給到同行一些參考。
隨著《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》、《化學仿制藥注射劑過量灌裝研究技術指導原則（征求意見稿）》相繼發布，關于化學仿制藥注射劑過量灌裝的研究方法和研究策略逐漸增多，科學、合理的制定化學仿制藥注射劑過量灌裝，在滿足說明書中規定用量的同時減少使用過程中的安全性風險正在變得可實現。
4、參考文獻
1. 國家食品藥品監督管理總局《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》（2020 年5 月）.
2. 國家食品藥品監督管理總局《化學仿制藥注射劑過量灌裝研究技術指導原則（征求意見稿）》（2023 年9 月）.
3.《中國藥典》（2020年版四部0102注射劑）
4.FDA. Allowable Excess Volume/Content in Injectable 104 Drug and Biological Products（MAPP 5019.1 Rev 1）.2022
5.USP<1151> Pharmaceutical dosage forms
6.USP< 697> Container content for injections
來源：藥事縱橫
