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嘉峪檢測網 2025-03-06 09:17
摘要：本文在梳理已上市化學藥品注射劑生產批量變更相關指導原則及技術要求的基礎上，從關聯變更、工藝驗證、質量對比研究等方面闡述變更的研究思路，結合藥品上市后注冊管理事項中等變更日常審查工作實踐，總結變更管理中的變更信息描述不全、驗證不符合相關指導原則要求、質量對比不全面、穩定性研究不規范等常見問題。
注射劑是一種由原料藥與適宜輔料制成的供注入人體內的無菌制劑[1]，具有直接進入血管、組織或器官，具有吸收快、作用迅速的特點。尤其是靜脈注射劑中的藥物能直接進入血液循環發揮藥效，故而在藥品監管和臨床使用中被視為高風險劑型。在實際生產過程中，因擴線增產、生產設備技術升級、市場供應等多種因素，化學藥品注射劑生產批量的變更較為常見。但無論何種原因導致的批量變更，都必須確保制劑質量不受影響，這是藥品變更管理的關鍵所在。
為有效規范藥品上市后變更管理工作， 保障公眾用藥安全， 國家藥品監督管理局及其審評中心在2021 年相繼出臺多項政策法規。1月12日發布的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》，依據《藥品管理法》落實了藥品生產變更的分類管理要求，明確變更原則、情形與各方職責，為變更管理奠定基礎；2 月10日頒布的《化學藥品變更受理審查指南（試行）》和《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》（以下簡稱《指導原則》），則進一步明確化學藥品批量、工藝等變更細節及研究驗證工作，為企業和監管部門在實際操作中提供了關鍵的指導規范。
自這些政策實施以來，企業在依據政策開展化學藥品注射劑生產批量變更的實際操作中，仍存在一些問題。鑒于此，本文通過梳理已上市化學藥品注射劑生產批量變更的相關指導原則與技術要求，并結合日常中等變更審查工作實際，剖析注射劑變更研究的思路與常見問題，旨在為企業變更和監管部門審查提供參考， 保障藥品變更過程科學規范，進而維護公眾用藥的安全有效。
1. 技術要求
根據《指導原則》，已上市化學藥品注射劑在進行變更時，應遵循以下原則：①藥品上市許可持有人作為變更研究的主體，應承擔起設計和開展變更研究工作的重任， 全面評估變更對藥品的影響；②應關注批量變更引發的關聯變更所導致的疊加影響；③變更研究應采用基于商業化規模生產的樣品展開，以確保各項研究（如工藝研究與驗證、相容性研究、密封性研究等）嚴格遵循相關要求，并能真實反映實際生產情況。
1.1 變更情形
《指導原則》對注射劑批量變更在注冊管理類別要求上有明確要求[2]：同時，該《指導原則》提及“變更不影響制劑關鍵質量屬性的工藝參數” 屬于中等變更；然而在藥品上市許可持有人的藥品變更管理實踐中，對于工藝參數變更的注冊管理類別判定仍存在不少困惑。實際上，不同工藝參數變更，因風險差異，其注冊管理類別也不盡相同。例如國際藥品管制協調會（ICH）制定的Q12 標準中“確定生產工藝參數既定條件和相關報告類別的決策樹”為工藝參數變更管理提供了一種思路，可從“是否需要對參數進行控制”“對產品質量產生潛在影響”等方面確定具體某項工藝參數變更的類別[3]。
1.2 研究驗證工作
化學藥品注射劑批量變更所需開展的研究工作包括：①說明批量變更詳情及原因， 對比分析變更前后生產工藝及設備的設計與工作原理并對變更后的批量進行研究和/或驗證。對于中等變更和重大變更，鑒于注射劑為無菌制劑，必要時需進行無菌/滅菌工藝驗證。②提供變更后一批樣品的批生產記錄。③對變更前后樣品開展質量對比研究，確保雜質譜、關鍵理化性質等保持一致且符合相關要求。④對變更后三批樣品進行檢驗，確保符合質量標準規定。⑤微小變更對變更后首批樣品進行長期穩定性考察，并在年報中報告其長期穩定性試驗數據；中等變更要對變更后一批樣品進行加速及長期穩定性考察，申請時提供不少于3 個月的穩定性研究資料并與變更前產品比較，確保變更后樣品的穩定性不低于變更前；重大變更對變更后三批樣品進行加速及長期穩定性考察， 申請時提供3 ～ 6 個月的穩定性研究資料并與變更前比較，保證變更后產品的穩定性不低于變更前。⑥重大變更還需依據變更情況綜合評估是否開展生物等效性研究。如申請免除，需結合工藝復雜度、藥物特性、批量變更情況及生產設備等因素綜合考慮，提供充分依據。
1.3 特殊要求
特殊注射劑批量變更需予以特別關注。相較于普通注射劑，特殊注射劑的質量及活性成分的體內行為受處方和工藝影響顯著，可能影響其體內的安全性和有效性，如脂質體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑、油溶液和膠束等。鑒于制劑特性的復雜性，為證實特殊注射劑仿制藥與參比制劑的質量和療效一致，注冊研發時除藥學研究外，還需要開展非臨床、人體生物等效性研究，乃至臨床研究。由于復雜工藝變更和批量放大可能影響特殊注射劑的質量和療效，根據《指導原則》，特殊劑型制劑生產批量變更屬于重大變更，因此對于復雜工藝生產的特殊注射劑，注冊批生產規模應與擬定商業化生產規模一致[4]。對于存在明確安全性問題的品種，如多組分生化藥注射劑、中西藥復方注射劑等[5]，不宜再進行相關的變更研究，同時需關注原批準品種繼續生產的安全性風險。
2. 研究思路
2.1 批量變更總體思路
《指導原則》明確了化學藥品注射劑批量變更條件，見表1，如無菌生產工藝步驟的生產時間是否增加； 終端滅菌工藝的制劑在微生物負荷水平不變的前提下， 溶液儲存時間的增加是否超過原批準時限的50%等。值得注意的是，為避免多次變更的疊加影響， 上述生產時間的計算均為注冊批準時關鍵臨床批、工藝驗證批次等代表性批次進行對比，以確定變更管理類別。確定類別后，藥品上市許可持有人應按相應研究驗證工作要求開展工藝驗證、無菌/滅菌工藝驗證、質量與穩定性對比研究等，以證明變更未影響產品安全性、有效性和質量可控性。
2.2 綜合評估關聯生產設備及工藝參數變更的影響
批量變更往往伴隨著生產設備或工藝參數改變，如某小容量注射劑批量增加，關聯生產設備變更包括配液罐型號變更，并關聯生產工藝參數變更包括攪拌轉速及攪拌時間、過濾時間、灌裝時間增加等。因此，《指導原則》要求“對變更前后的生產工藝及生產設備的設計及工作原理進行對比分析”。
研究重點關注：①關聯設備變更：全面比較變更前后生產設備生產廠家、型號、材質、設備原理、關鍵技術參數， 確認與生產工藝的匹配性。如滅菌柜變更， 變更前為脈動真空滅菌柜， 變更后為水浴滅菌柜，兩者滅菌原理和工藝參數不同，升溫降溫過程不盡相同，需開展全面滅菌工藝研究和驗證工作；注射劑一致性評價要求應根據溶液的特點和生產工藝對直接接觸藥液容器的相容性進行研究，某注射劑批量變更關聯了生產管路材質的變更，由不銹鋼變更為硅膠管，應重新對藥液與硅膠管的相容性進行研究。②關聯工藝參數變更：基于“質量源于設計”的理念，針對可能影響藥品關鍵質量屬性的關鍵工藝參數進行充分研究。例如混合工序的規模放大是常見且需要重點關注的問題，可參考《制劑工藝放大》采用流量型攪拌強度法，此方法規定大小規模設備具有相同的液體速率， 可以通過變更前后混合罐攪拌葉輪制直徑、攪拌槽直徑、雷諾數等計算得到變更后混合罐所需的攪拌轉速[6]。③工藝參數優化：如某注射劑活性成分易氧化降解， 注冊申報時采用過量投料， 批量放大同時將生產設備由半密閉系統變更為全密封系統，且殘氧量控制限度收緊，使得變更后樣品更加穩定，可以取消過量投料。
2.3 對變更后的批量/設備/工藝進行充分驗證
批量變更涉及各個工序，需進行全面的生產工藝驗證和滅菌/無菌工藝驗證，不能簡單照抄首次注冊時的驗證方案。一方面應參照國內外最新相關指導原則，如國家局于2018 年發布了《除菌過濾技術及應用指南》《無菌工藝模擬試驗指南（無菌制劑）》等指導性文件，進行差距分析，依變更后的生產批量、設備、參數制定適配的驗證方法。另一方面，應關注批量變更后的生產情況是否超出了原驗證范圍，例如：①無菌/滅菌驗證的樣品代表性。如《無菌工藝模擬試驗指南（無菌制劑）》中要求“對于超大批量的生產規模，例如大于100 000 支，則應考慮適當增加模擬的灌裝數量”，如某小容量注射劑，生產批量由8 萬支增加到50 萬支，培養基模擬灌裝數量仍為10 000 支，未充分評估批量增加帶來的無菌風險[7]。②某注射劑采用除菌過濾工藝，批量變更引起的過濾時間、過濾批量增加可能會影響細菌截留試驗的結果， 因此需重新評估細菌截留試驗工藝參數。③對于熱敏感品種，如批量放大導致滅菌柜型號、容積變大，在熱分布和熱穿透等濕熱滅菌工藝驗證時還應關注冷熱點的F0值，以及升溫和降溫速率的影響，也應對熱點樣品進行取樣檢驗和質量對比研究[5]。
2.4 質量及穩定性對比研究
變更應開展質量及穩定性對比研究，考察項目依藥物、注射劑特性以及批量、工藝變更的具體情況綜合評估， 至少包括溶液顏色與澄清度、pH 值、有關物質（雜質譜變化情況、各單個雜質含量、總雜質含量）和含量等。凍干制劑還應考慮物理外觀和復溶性。雜質譜對比研究中，應結合注冊申報時強制降解試驗的穩定情況，關注熱不穩定、易氧化藥品變更后新雜質引入，評估和驗證方法適用性。在穩定性對比中， 各考察時間點應及時取樣檢測，匯總分析變更前后結果，如有異常趨勢，應立即啟動超趨勢結果調查。
3. 常見問題
3.1 申報資料
藥品上市許可持有人應參照《藥品注冊申報資料格式體例與整理規范》《指導原則》《化學藥品變更受理審查指南（試行）》等要求提交備案資料，確保備案信息真實、準確、完整。
常見問題包括：變更情況描述過于簡單，如：某產品批量變更，未按照指導原則提供工藝及生產設備的對比分析資料；部分產品雖提及無菌保障水平相關步驟的生產時間增加，但未提供變更前后從配液開始到除菌過濾開始、除菌過濾開始至灌裝結束的具體時間，無法判斷無菌模擬灌裝驗證時常是否覆蓋相關工序；缺少工藝驗證方案或報告；缺少變更后三批樣品的檢驗報告等。
3.2 工藝驗證、無菌/滅菌工藝驗證
應按照最新技術指導原則開展驗證工作，通過風險評估確定驗證的范圍，合理設計額外試驗和可接受標準，并分析總結驗證結果。
常見問題包括：無菌分裝產品變更后，缺少培養基模擬灌裝試驗資料；工藝驗證參數超出范圍卻未說明理由；工藝驗證報告缺少關鍵工藝參數數據和中間體檢測數據。
3.3 質量對比研究
需提供質量對比研究的樣品信息、檢測項目、檢測結果及對比結果分析。
常見問題包括：樣品信息不全，如無生產時間、生產線、批量等；采用中試規模代替商業化生產規模樣品進行質量對比且無充分依據；未提供變更前樣品生產信息，難以確定其與一致性評價獲批時是否一致。檢驗報告書信息有誤：如檢驗項目和注冊標準或內控標準中檢驗項目不一致；多批次檢驗依據不同且未說明質量標準變更情況。
3.4 穩定性研究
應按照指導原則要求開展穩定性試驗，提供穩定性研究方案、變更前后結果及后續考察承諾。
常見問題包括：缺少變更前后穩定考察條件；或條件不符合《中國藥典》及相關指導原則中規定溫、濕度；變更前后條件不同，直接對比數據，無合理說明。考察項目不全面，如：為考察質量標準中溶液澄清度和顏色、細菌內毒素、不溶性微粒、晶型等，但長期穩定性等指標考察頻次不合理，如對注射劑穩定性試驗重點考察項目不溶性微粒， 加速、長期穩定性試驗方案要求的檢查時間點為加速第0、6 個月，長期第0、24、36 個月。該考察頻次不能充分反映產品穩定性狀況；變更前后的穩定性考察結果存在異常情況，如雜質檢測結果波動大，高于變更前，或變化趨勢不同等。
3.5 注冊管理類別
特殊注射劑批量變更可能影響制劑在體內的安全性和有效性。根據《指導原則》屬重大變更，若按中等變更備案則依據不足。
4. 展望
無菌制劑中不能含有活微生物且應滿足內毒素限度標準；由于無菌與內毒素問題的可檢測性低，一旦出現問題易對患者造成危害， 故無菌過程的風險管理至關重要[8]。如歐盟2022 年修訂的無菌附錄中提及的污染控制策略（CCS），批量及關聯工藝變更若影響CCS 污染控制風險水平，需進行風險審查與評估[9]。建議參考ICH Q9《質量風險管理》工具評估無菌保障風險，PDA 的TR44《無菌過程質量風險管理》介紹了無菌制劑生產中的風險管理工具與實例，如用FMEA 評估凍干瓶制劑軋蓋等風險，用風險評分數評估無菌灌裝工序風險。
藥品上市許可持有人應履行好藥品上市后變更管理的主體責任，不斷加深對產品關鍵生產工藝、關鍵質量屬性、無菌保障等認識理解，并在此基礎上開展相應的研究及驗證工作， 根據評估的結果進行補充申請、備案或年報，以確保變更對藥品的安全性、有效性和質量可控性沒有產生不良影響。同時鼓勵藥品上市許可持有人采用ICH 指導原則（如ICHQ12 等）中的各種變更管理工具，如既定條件、批準后變更管理方案等，對變更進行研究和分類，這將更有利于主動對已上市藥品進行持續改進和創新。省級藥品監管的技術支撐單位將進一步加強藥品上市后變更相關問題的政策解讀、案例和常見問題分享，暢通溝通交流渠道， 逐步發布中等變更的申報資料要求和審查標準，以便指導藥品上市許可持有人更加科學、規范開展相應的研究和驗證工作。
參考文獻
[1] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典: 三部[S]. 北京:中國醫藥科技出版社, 2020: 441.
[2] 國家藥品監督管理局藥品審評中心. 已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)[S]. 2021.
[3] ICH Q12: Technical and regulatory considerations forpharmaceutical product lifecycle management.https://database.ich.org/sites/default/files/Q12_Guideline_Step4_2019_1119. pdf
[4] 章俊麟, 石勇平, 那馨竹, 等. 化學藥品特殊注射劑仿制藥藥學研究技術要求[J]. 中國新藥雜志, 2023, 32(2): 163-7.
[5] 蔣煜, 馬磊. 注射劑變更申請的研究思路及案例分析[J]. 中國醫藥工業雜質, 2016, 47(3): 355-62.
[6] [美]M. 萊文(M.Levin)主編, 唐星譯, 制劑工藝放大[M].北京: 化學工業出版社, 2020: 35-50.
[7] 國家藥品監督管理局. 無菌工藝模擬試驗指南(無菌制劑)[S]. 2018.
[8] PDA Technical Report No.44: Quality Risk Managementfor Aseptic Processes. https://www.pda.org/bookstore/ product-detail/1217-tr-44-quality-risk-management-foraseptic
[9] PDA Technical Report No.90: Contamination Control Strategy Development. https://www.pda.org/bookstore/product- detail/7155-technical-report-90-contamination-control
內容來源：藥學與臨床研究
來源：Internet
