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嘉峪檢測網 2025-03-06 20:05
在預灌封注射器小容量注射劑的灌封過程中，常見問題包括氣泡大、缺橡膠活塞、橡膠活塞倒置、橡膠活塞含藥液、橡膠活塞有異物、針管破損（或有劃痕）、裝量不合格以及藥液有異物等。本文將對這些問題進行分析，并提出相應的解決措施，以保證預灌封注射器小容量注射劑產品灌封后的質量。
預灌封注射器小容量注射劑是指將原料藥物或與適宜輔料混合后填充于預灌封注射器內，制成的供注入人體內的小容量無菌制劑。預灌封注射器由一支空心針管（配備注射針或錐頭）、一個橡膠活塞、一個針頭護帽或錐頭護帽、一根推桿組成[1,2]。作為繼安瓿瓶、西林瓶之后的第三代新型包裝形式，預灌封注射器以其操作簡便快速、劑量精確、減少污染等優勢，在疫苗、抗血栓藥、治療用白蛋白和干擾素等生物制品領域的應用越來越廣泛[3]。為了保證預灌封注射器小容量注射劑的質量符合預定用途的要求，本文將重點分析預灌封注射器小容量注射劑灌封過程中出現的常見問題，并提出相應的解決措施。
圖1 灌封工藝流程
灌封過程是指將經過除菌過濾的藥液密封于預灌封注射器內的操作，其主要生產步驟包括：表面消毒、拆外包、拆內包、灌裝、加塞等。灌封工藝流程如圖1所示[4]。在灌封過程中，常見的問題主要包括氣泡大、缺橡膠活塞、橡膠活塞倒置，橡膠活塞含藥液、橡膠活塞有異物、針管破損（或有劃痕）、裝量不合格以及藥液有異物等。詳細情況見圖2、圖3[5]。
圖2 灌封過程中常見問題（1）
圖3 灌封過程中常見問題（2）
1.氣泡大
1.1問題描述
氣泡大是指灌封后注射液中殘留氣泡的體積大小不符合要求。注射液中殘留有氣泡會影響后續的滅菌效果；若在最終使用者注射前未能徹底清除氣泡，它們將會被注入人體，可能對人體造成不良影響。預灌封注射器在采用充氮灌裝和抽真空壓塞的過程中，不可避免地會產生一些氣泡。氣泡的最大體積限度是根據產品的特性和研發階段的結果來確定的，理想情況下，氣泡體積應盡可能小。
1.2問題分析
1.2.1 真空泵
真空泵體過熱或真空管道接頭松動都可能導致真空泵故障，這直接影響泵的真空性能。灌裝機在抽真空時，如果注射器內無法達到所需的真空度，將無法滿足使用要求。
1.2.2 真空密封圈
真空密封圈安裝在真空壓塞部位，當橡膠活塞加入過程中，真空密封圈與預灌封注射器針管瓶口完全貼合。如果真空密封圈與注射器針管瓶口未能完全貼合，或者真空密封圈發生破損，將導致注射器針管內的空氣無法被完全抽取，從而導致注射器針管內有殘余空氣并溶于藥液內。
1.2.3 灌裝針頭及其連接管路
在灌裝針頭及其連接管路組裝完畢并準備生產前，必須使用藥液對灌裝針頭及其連接管路進行置換，并進行部分藥液的試灌裝，以排除管路中的空氣。如果置換不徹底，部分空氣會殘留在管路中，在灌封過程中可能會產生氣泡。
1.3解決措施
1.3.1 真空泵
應定期對真空泵進行維護保養，并在生產前檢查真空泵、真空管道及其卡箍，一旦發現損壞，應立即更換。
1.3.2 真空密封圈
應制定真空密封圈的更換周期，并在達到使用次數后全部更換。生產前需檢查真空密封圈的破損情況以及真空密封圈與針管瓶口的貼合狀態。
1.3.3 灌裝針頭及其連接管路
在產品工藝驗證階段，應驗證藥液置換量及置換方式，并確保經驗證合格后，不得隨意更改。
2.缺乏橡膠活塞及橡膠活塞倒置問題
2.1問題描述
缺乏橡膠活塞是指在灌封過程中，橡膠活塞未能正確地填充進注射器針管內。橡膠活塞倒置則是指橡膠活塞在填充進注射器針管后，其螺紋孔一側面向藥液端；在正常情況下，橡膠活塞的螺紋孔一側應沿針管口朝外，以滿足后續旋入推桿的操作要求。
2.2問題分析
2.2.1 橡膠活塞鍋、橡膠活塞軌道
在正常情況下，橡膠活塞依次通過振蕩的橡膠活塞鍋和橡膠活塞軌道，最終到達橡膠活塞站，在橡膠活塞轉移桿和橡膠活塞插桿的機械作用下，被填充進注射器針管內。若橡膠活塞鍋或橡膠活塞軌道發生故障，如振蕩頻率不足、軌道變形或堵塞，可能導致橡膠活塞無法順利轉移至橡膠活塞站，從而造成缺橡膠活塞的現象。此外，若橡膠活塞在鍋或軌道中的排列不整齊，也可能影響后續的填充操作，增加缺橡膠活塞或橡膠活塞倒置的風險。具體情形如下所述。
● 橡膠活塞鍋或橡膠活塞軌道的振蕩頻率若過低或過高，都會引起橡膠活塞在傳輸過程中移動不暢，造成橡膠活塞鍋卡塞，或橡膠活塞軌道中橡膠活塞歪斜、倒置，最終導致缺乏橡膠活塞或橡膠活塞倒置。
● 橡膠活塞鍋負責輸送橡膠活塞到達橡膠活塞軌道上。若橡膠活塞鍋安裝位置偏移，會導致橡膠活塞鍋輸送的橡膠活塞在軌道交界處卡塞，最終導致缺乏橡膠活塞。橡膠活塞軌道與橡膠活塞插桿支架位置偏移，會造成橡膠活塞在轉移過程中卡塞、歪塞和缺塞現象，導致最終的缺橡膠活塞或橡膠活塞倒置。
● 橡膠活塞軌道在清洗過程中若被金屬物撞擊，會造成軌道槽出現大量劃痕，增加橡膠活塞遷移阻力，影響橡膠活塞的傳輸，造成停塞、卡塞、歪塞現象，最終導致缺乏橡膠活塞或橡膠活塞倒置。
2.2.2 橡膠活塞轉移桿
橡膠活塞通過橡膠活塞轉移桿轉移到橡膠活塞插桿位置，橡膠活塞轉移桿與橡膠活塞插桿在長時間生產運行后會出現間隙和誤差，由此造成橡膠活塞插桿抓取橡膠活塞不牢，容易滑落，直接出現缺乏橡膠活塞的情況。
2.2.3 橡膠活塞插桿、插桿支架
橡膠活塞插桿固定在插桿支架上，支架上有螺釘固架板，螺釘松動會引起橡膠活塞插桿的抖動，造成橡膠活塞插桿抓起的橡膠活塞在機器的振動下滑落，直接引起缺乏橡膠活塞。
2.3解決措施
2.3.1 橡膠活塞鍋、橡膠活塞軌道
在產品工藝驗證時確定的振蕩頻率不得隨意更改；生產前調節橡膠活塞鍋和橡膠活塞軌道底部的水平定位螺釘，確保橡膠活塞鍋和橡膠活塞軌道位置正確；清洗過程中輕拿輕放，避免被金屬物撞擊。
2.3.2 橡膠活塞轉移桿
生產前調節橡膠活塞轉移桿至水平位置；生產過程中立即清除掉橡膠活塞轉移桿上的卡塞、歪塞。
2.3.3 橡膠活塞插桿、插桿支架
在生產之前，需要仔細檢查并緊固支架上的螺釘，以確保其牢固性和穩定性。
3.橡膠活塞含藥液
3.1問題描述
橡膠活塞含藥液是指在灌封過程中，藥液進入橡膠活塞與預灌封注射器針管內壁接觸的密封區域；橡膠活塞含藥液后會導致產品的密封性能受到相應的影響。
3.2問題分析
3.2.1 真空壓力和時間
如果真空壓力超出預設值或真空時間超過預定時長，注射器針管內的空氣被完全抽出后，繼續抽真空或真空壓力過大，可能會導致部分藥液滲入橡膠活塞與注射器針管內壁接觸的密封區域。
3.2.2 灌裝液位
如果灌裝量超出設定值，灌裝液位會比正常水平高，在同樣的真空壓力和時間條件下，部分藥液可能會滲入橡膠活塞與注射器針管內壁接觸的密封區域。
3.3解決措施
3.3.1 真空壓力和時間
在產品工藝驗證階段確定的設定值不得隨意更改；在生產過程中應持續監控真空壓力和時間，確保沒有大的波動。
3.3.2 灌裝液位
在生產過程中應不斷檢測灌裝量，一旦發現裝量有較大波動，應立即調整裝量至設定范圍內。
4.橡膠活塞有異物和藥液有異物
4.1問題描述
異物是指在生產光照條件下可以目視到的不溶性物質，其粒徑或長度通常超過50μm。灌封后，橡膠活塞表面和藥液中可能發現的異物主要包括黑點、色點、纖維或其他明顯異物。
4.2問題分析
4.2.1 預灌封注射器針管和橡膠活塞的到貨質量
目前，國內大多數預灌封注射器針管和橡膠活塞已由包材生產商完成了清洗、硅化和滅菌處理，因此，這些包材在到達藥品生產單位后，可以立即用于灌封。如果包材生產商在生產過程中控制不嚴格或操作不規范，可能導致最終到貨的預灌封注射器針管和橡膠活塞含有異物等質量缺陷。
4.2.2 橡膠活塞鍋、橡膠活塞軌道等部件的清潔程度
灌裝機上的橡膠活塞鍋、橡膠活塞軌道等部件在使用前需進行清洗和滅菌。如果清洗不徹底，異物可能進入灌封后的產品中。
4.2.3 生產環境
潔凈區生產環境的潔凈程度直接影響產品中是否含有異物。例如，若潔凈區的壓差、風速、換氣次數等參數不在合格范圍內，或者潔凈區和灌裝機 A級層流的懸浮粒子和浮游菌值不合格，都會導致產品中含有異物。
4.2.4 操作人員
人是最大的污染源。生產操作人員的質量意識、操作技能以及熟練程度直接決定產品中是否含有異物。
4.3解決措施
4.3.1 預灌封注射器針管和橡膠活塞的到貨質量
預灌封注射器針管和橡膠活塞的供應商應為經質量管理部門批準的合格供應商，使用前應有合格檢驗報告單。質量管理部門應加強對供應商的管理，每年至少進行一次現場質量審計。
4.3.2 橡膠活塞鍋、橡膠活塞軌道等部件的清潔程度
應按照產品清潔驗證時確定的清潔參數進行操作，不得隨意更改。每次清洗后應由專人進行檢查。
4.3.3 生產環境
采暖通風與空氣調節系統（HVAC系統）需要定期進行維護與確認。生產前應對壓差、風速、懸浮粒子等關鍵指標進行監測。每批產品生產過程中，灌裝機 A 級層流應同步進行在線懸浮粒子、浮游菌、風速監測。
4.4.4 操作人員
定期對操作人員進行相關法律法規、微生物知識、操作技能的培訓，提高操作人員的綜合素質。
5.針管破損（或有劃痕）
5.1問題描述
在灌封過程中，由于各種因素的影響，可能會導致預灌封注射器針管的管身或管口發生破碎，或者針管的管身出現劃痕。
5.2問題分析
5.2.1 真空壓塞部位
如果真空壓塞部位的高度過低，在壓塞過程中可能會導致橡膠活塞插桿在接觸注射器管口邊緣時壓碎注射器。適當提高真空壓塞部位的高度可以減少橡膠活塞插桿動作時對注射器的沖擊。
5.2.2 中心定位板
在灌封前，灌裝機的機械手會抓起填裝在蜂巢板中的注射器針管，并將其固定在中心定位板上。如果中心定位板的位置發生偏移，注射器針管在下落過程中可能無法順利落入中心定位板的孔中，導致注射器針管與中心定位板孔碰撞或摩擦，從而造成針管破損或有劃痕。
5.2.3 蜂巢板
如果蜂巢板發生變形或部分翹起，注射器針管可能無法完全水平地固定在中心定位板孔中。在灌封過程中，注射器針管可能會產生抖動，當橡膠活塞插桿插入橡膠活塞時，插桿可能會碰到注射器針管管口，造成插桿打碎注射器針管。
5.3解決措施
5.3.1 真空壓塞部位
在生產過程中，根據灌封情況適當增加真空壓塞部位或橡膠活塞插桿的位置高度。
5.3.2 中心定位板
在生產前調整中心定位板的 X 軸、Y 軸方向參數，確保注射器針管能全部水平地固定在中心定位板孔中。
5.3.3 蜂巢板
在生產過程中，隨時檢查蜂巢板的變形情況，并及時剔除變形的蜂巢板及注射器針管。
6.裝量不合格
6.1問題描述
在灌封過程中，由于各種原因可能會導致裝量不穩定，灌封后的注射液裝量不符合《中華人民共和國藥典》中有關裝量檢測的要求[1]。
6.2問題分析
6.2.1 蠕動泵
安裝蠕動泵裝置時，如果蠕動泵的連接裝置松動，會影響蠕動泵內柱塞抽取的藥液量。連接接頭和導液軟管的彎曲也會阻礙藥液管的藥液裝量；導液軟管因清洗、滅菌次數過多而發生變形、老化或磨損，影響與蠕動泵連接時系統的密封性，從而影響泵入藥液量。
6.2.2 真空壓力和時間
與 3.2.1 項內容相同，壓塞過程中由于真空壓力過大或真空時間延長導致藥液被抽出，最終導致裝量下降。
6.2.3 氮氣
藥液在灌裝的同時對注射器針管內充氮氣保護。如果氮氣壓力變化過大，會影響灌裝裝量。
6.2.4 藥液管路系統密封性
從藥液緩沖罐到灌裝針頭的藥液管路系統如果出現泄漏，藥液灌裝過程中，連接灌裝針頭的軟管內會產生一系列大氣泡，影響最終裝量。
6.3解決措施
6.3.1 蠕動泵
定期對蠕動泵進行維護保養；生產前檢查連接裝置是否緊固；規定導液軟管最大使用次數，到期立即更換。
6.3.2 真空壓力和時間
產品工藝驗證時確定的設定值不得隨意更改；生產過程中隨時監控真空壓力和時間，確保無較大波動。
6.3.3 氮氣
生產過程中隨時監控氮氣壓力，確保氮氣壓力在規定的范圍內。
6.3.4 藥液管路系統密封性
生產前檢查各部件的連接是否緊固；生產過程中隨時監控藥液管路系統壓力。
7.結束語
預灌封注射器小容量注射劑灌封過程中的風險點眾多，每一個風險點都需要進行嚴格的管理與控制。任何風險點的差錯都可能導致產品不合格。在實際生產過程中，藥品生產企業必須針對上述常見問題采取有效措施，確保產品質量符合注冊批準和使用者的要求。
參考文獻
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本文作者張良猛，武漢久安藥業有限公司，僅供交流學習。
來源：制藥工藝與裝備
