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嘉峪檢測網 2025-04-25 16:45
摘要 目的：進一步加強我國化學藥品生產企業對世界衛生組（WHO）檢查的理解，促進藥品生產質量管理水平提升。方法：對WHO 資格預審進行介紹，對WHO 資格預審清單和WHO 對我國化學藥品生產企業檢查情況及缺陷進行統計分析。結果及結論：WHO 資格預審旨在使世界上每個人都能獲得安全、有效和質量可靠的藥品，我國化學原料藥和制劑通過WHO 資格預審的數量均能位列前三。WHO檢查以申報的產品為核心，覆蓋GMP各要素，2023 年WHO對我國藥品企業的檢查均為常規檢查，共提出206 項缺陷，平均每次檢查提出缺陷約17 項，無嚴重缺陷，高頻缺陷主要分布于質量控制和質量保證、確認和驗證、文件管理等方面，對照WHO 藥品檢查的情況，建議藥品生產企業結合自身產品及實際情況，持續提升生產質量管理水平。
世界衛生組織（World Health Organization，WHO）于2001 年啟動了資格預審（Prequalification，PQ）項目，該項目旨在使世界上每個人都能獲得安全、有效和質量可靠的藥品[1]。為確保提供藥品的質量，WHO 制定了規范、標準，建立了技術指導原則，并與各國藥品監管機構和相關組織進行密切合作[2]。隨著我國制藥產業的發展，企業申請WHOPQ 的需求在不斷增長，通過建立符合WHO 標準的質量管理體系，推動藥品通過WHO PQ，這有助于企業擴大產品的使用市場，提升企業的品牌形象，提高企業在國內外市場的競爭力[3]，也可快速縮短進入某些國家的注冊周期，進而加快產品上市速度。
1.WHO 藥品資格預審
WHO PQ 項目源于采購，又服務于采購，是為國際藥品采購把好質量關，故該項目的“出發點”和“落腳點”均與藥品采購密切相關。WHOPQ 一般分為申報資料評審、樣品抽樣和檢測、現場檢查三個階段，通過PQ 的產品，列入WHO PQ清單，可以進入聯合國采購機構采購目錄[4]。
1.1 PQ 產品分析
在2001 年WHO PQ 最初啟動之時，關注的是艾滋病毒/ 艾滋病治療藥物，之后將結核病、瘧疾等治療藥物列入到WHO PQ。目前，WHO PQ 包括治療新型冠狀病毒感染、腹瀉、埃博拉病毒、乙型和丙型肝炎、艾滋病毒/ 艾滋病、新生兒和嬰幼兒感染及兒童肺炎、流感、瘧疾、耐多藥細菌感染、被忽視的熱帶疾病、生殖健康、肺結核、吸煙引起的疾病的化學藥品[5]，預防用疫苗（如脊髓灰質炎、傷寒、輪狀病毒感染和黃熱病等[6]），治療用生物制品（如利妥昔單抗、曲妥珠單抗、人胰島素[7]）。
1.1.1 化學原料藥
截至2024 年7 月，WHO PQ 清單中的原料藥共173 個，其中我國獲批藥品數量為62 個，占比35.84%。WHO PQ 清單中的原料藥針對的疾病類別為瘧疾、艾滋病毒/艾滋病、肺結核、生殖健康、新型冠狀病毒感染、乙型和丙型肝炎、流感、被忽視的熱帶疾病、腹瀉等，我國通過WHO PQ 的產品中沒有涉及乙型和丙型肝炎、腹瀉、流感的原料藥，詳見表1。
WHO PQ 原料藥清單中， 品種數量前三位的國家為印度（102 個）、中國（62 個）、意大利（5 個）。我國目前獲批的原料藥涉及30 家藥品申請人，獲批原料藥數量前三順位的企業是上海迪賽諾化學制藥有限公司、秦皇島紫竹藥業有限公司、桂林南藥股份有限公司，30 家藥品申請人分布于12 個省（市），其中位于浙江10 家，位于江蘇5 家，位于上海和重慶各3 家，位于河北2 家，位于安徽、福建、廣東、廣西、吉林、天津、云南各1 家。
1.1.2 化學制劑
截至2024 年7 月，WHO PQ 清單中制劑數量為659 個，涉及化學制劑632 個，其中我國獲批化學制劑數量為48 個，占化學制劑總量的7.59%，從占比上來說，原料藥依舊是我國走向國際市場的主力。產品治療領域方面，WHO PQ 清單中化學制劑涉及瘧疾、艾滋病毒/ 艾滋病、肺結核、生殖健康、新型冠狀病毒感染、乙型和丙型肝炎、流感、被忽視的熱帶疾病、腹瀉、吸煙引起的疾病、耐多藥細菌感染等，而我國通過WHO PQ 的產品中沒有涉及流感、被忽視的熱帶疾病、腹瀉、吸煙引起的疾病、耐多藥細菌感染等領域的化學制劑，詳見表2。
WHO PQ 化學制劑清單中，品種數量前三位的國家為印度（419 個）、中國（48 個）、荷蘭（22個）。我國目前獲批的化藥制劑涉及15 家藥品申請人，獲批數量最多的為桂林南藥股份有限公司，其次為上海迪賽諾醫藥集團股份有限公司，15 家藥品申請人分布于9 個省（市）。
1.2 PQ 檢查簡介
檢查是PQ 的一個關鍵環節，只有通過檢查確認企業的生產符合GMP，企業的產品才能通過PQ。PQ 的檢查可分為常規檢查與非常規檢查兩類。常規檢查包括首次檢查、周期性檢查。對新申請PQ 的藥品的現場檢查為初次檢查；周期性檢查是對通過PQ 后的藥品定期安排的現場檢查，其頻次和范圍基于風險管理原則確定，在一定程度上取決于上次檢查的缺陷和整改情況，以及企業提交的年度報告。非常規檢查包括跟蹤檢查、有因檢查。跟蹤檢查是對針對檢查缺陷所采取糾正與預防措施實施和完成情況進行的現場檢查；有因檢查通常是基于投訴舉報、不良反應等特定原因開展的檢查[10]。
WHO PQ 檢查組通常由1 ～ 2 名檢查員組成。現場檢查之前檢查組會通過郵件與企業進行聯系，確認現場檢查時間和基本要求等，必要時會要求企業提前提交文件進行審核。檢查的末次會議上檢查組對檢查情況和發現的主要缺陷或嚴重缺陷進行反饋，如果出現嚴重缺陷，則現場檢查不通過；出現主要缺陷較多時，可能引發跟蹤檢查（6 個月以內），即針對檢查缺陷采取的糾正措施的實施和完成情況進行現場核實。
1.3 PQ 檢查特點
國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心派員參加WHO 對我國化學藥生產企業PQ 檢查的觀察工作，根據觀察情況，總結WHO PQ 檢查特點。
WHO PQ 的申請是企業自主自愿的行為，非強制性，驅使企業申請PQ 的最直接的動力是生產的產品進入國際市場，特別是進入聯合國采購機構采購目錄，能夠提升企業的國際形象，對提高產品的競爭力有積極的作用。
WHO 的檢查組構成通常至少有1 名全職檢查員，另外還有1 名被WHO 聘任的兼職檢查員。該兼職檢查員通常是某一領域的專家。WHO 在進行PQ 檢查前，還會向檢查企業所在的國家藥品監管機構發出通知，并邀請派出檢查員參與、協調現場檢查。
WHO PQ 檢查的核心是申報PQ 的產品，涉及產品的研制、生產、質控、儲存、發運等相關活動。首次檢查時還會對產品申報資料中的內容進行現場確認。
WHO PQ 檢查覆蓋GMP 各要素，檢查缺陷中對檢查過程中發現的所有問題都進行相對詳細的描述，每次檢查提出約15 ～ 20 項缺陷[11]。檢查還會對上次檢查的缺陷整改情況進行跟蹤。
WHO PQ檢查主要依據WHO的各類GMP指南、規范(WHO TRS) 及針對具體產品的技術指南文件開展。WHO 對特定藥品及對部分質量管理要素有具體的要求，企業在進行WHO PQ 檢查時應特別注意，須遵循WHO 相應的技術指南，如《WHO藥品生產質量管理規范：主要原則》（ WHO TRS986 Annex2）第1.6 條中對質量管理評審的內容進行規定[12]，但我國GMP 中對此未明確，在WHOPQ 檢查中，質量管理評審方面的缺陷2023 年出現的概率約58.3%。
WHO PQ 檢查末次會不通報檢查結論，現場檢查結束后的30 日內向檢查企業出具檢查報告，企業在收到檢查報告后的30 日內需向WHO 提交整改報告，整改報告應對所有缺陷作出回復，并對已實施或計劃實施的糾正與預防措施、完成或計劃完成日期進行描述。此外，對于主要缺陷，還需提交支持性文件作為證據。檢查組根據現場檢查情況，對企業的缺陷整改進行評估，或要求企業繼續提交補充資料（僅有1 次機會），或決定對檢查缺陷所采取糾正與預防措施實施和完成情況進行的現場檢查，或認可/ 不認可企業整改。
2.2023 年WHO 對我國化學藥品的現場檢查情況
2.1 概況
WHO 對58 個品種進行了檢查，涉及26 個原料藥，27 個口服固體制劑、5 個注射劑。從劑型分布看，2023 年口服固體制劑檢查占比首次超原料藥，需要指出的是，WHO 以劑型來開展檢查，如果企業的原料藥、口服固體制劑等多種劑型同時被檢查，則WHO 將分時段分別檢查，并按劑型出具檢查報告和缺陷項。
2023 年WHO 對我國藥品企業的檢查均為常規檢查，共提出206 項缺陷，平均每次檢查提出缺陷約17 項，無嚴重缺陷，尚未有不通過的情形。2023 年被檢查的企業中首次接受WHO 檢查的企業占比約44.44%。
2.2 檢查發現缺陷情況
2.2.1 缺陷定義
WHO 對不同級別的檢查缺陷如嚴重缺陷（Critical Deficiency）、主要缺陷（Major Deficiency）和一般缺陷（Other Deficiency）進行定義[13]。
嚴重缺陷定義為已經產生或可能導致生產出對用戶有重大風險或危害的產品的缺陷。
主要缺陷定義為已經生產或可能生產不符合其上市許可和/ 或資格預審申請（包括變更）的產品，包含：（1）與藥品GMP 要求有較大偏離；（2）未執行令人滿意的批放行程序；（3）由幾個其他缺陷組成，其中任何一個單獨缺陷可能都不是主要的，但它們關聯在一起可能是一個主要缺陷。
一般缺陷定義為如果不能歸為嚴重缺陷或主要缺陷，但顯示與GMP 不符，則可以歸為“其他”類缺陷（一般缺陷）。缺陷被歸為“其他”缺陷，可能是因為其被判斷為輕微的缺陷，或是因為沒有足夠的信息將這些缺陷定為主要或嚴重。
值得注意的是，缺陷的級別分類是基于評估的風險水平和產品性質而定，非一成不變。
2.2.2 主要缺陷情況
2023 年WHO 檢查共提出主要缺陷45 項，占全部缺陷的比例約為21.84%，平均每次檢查均提出約3.75 項的主要缺陷，每一主要缺陷約包含4.71 個小項，主要缺陷基本屬于主要缺陷定義中的第（3）項情形引起。參照我國藥品GMP正文章節，主要缺陷主要集中在“質量控制與質量保證”方面，占全部主要缺陷約42.22%。
主要缺陷的典型案例包括：（1）向WHO 承諾的工作沒有完成，如向WHO 提交了將對某產品進行連續3 批工藝驗證的書面承諾，并盡快提供工藝驗證報告，但在WHO 周期性檢查時企業尚未按照承諾完成工藝驗證。（2）企業對上次檢查提出的缺陷整改不徹底，本次檢查又出現與上次檢查相同的缺陷。（3）質量保證人員（QA）沒有充分保證申報資料數據的完整性和完備性，注冊資料中提交的更改或變更沒有在質量系統中得到充分記錄、審查和批準。注冊資料中的更改只是文件上的更改，沒有支持性的行動計劃、數據和技術審查。例如，注冊申報期間，企業按照審評對質量標準進行收緊，但收緊質量標準沒有啟動變更，沒有提出行動計劃；對于質量標準的收緊未對歷史數據形成書面回顧，支持性數據可追溯性不足；申報資料中的內容主要由注冊人員整理匯總，QA 對于申報資料缺少審核。（4）未制定申報文件缺陷處理程序，確保提交的申報文件中數據的完整性得到QA 確認，以及申報文件引發的變更、糾正與預防措施（CAPA）和文件被充分納入質量管理體系。（5）針對檢查期間提出的問題，企業積極進行整改并向檢查員出示相關整改措施，但對于整改未發起變更控制，未關聯相關文件。
2.2.3 一般缺陷情況
2023 年WHO 檢查共提出一般缺陷161 項，平均每次檢查提出約13.42 項的一般缺陷。參照我國藥品GMP 正文章節，一般缺陷主要集中在“質量控制與質量保證”方面，占全部一般缺陷的約34.16%。
一般缺陷的典型案例包括：（1）未定期對質量管理進行評審或質量管理評審存在不足。例如，1 小時的質量管理評審會進行了12 個主題；質量管理評審會議出席人員不足，如藥政人員、企業負責人未出席等；質量管理評審中未對質量要素制定關鍵績效指標等。（2）使用聚四氟乙烯膠帶纏繞墊片或儀表接口等，未進行交叉污染的風險評估，未制定定期維護/檢查的計劃，未定義更換的標準等。（3）工作站/ 計算機化系統（如文件系統、物料管理系統等）在微軟不支持更新的Windows7 環境下運行，未進行風險評估來確定潛在風險，未制定有效的預防措施。（4）產品有不同的質量標準或產品發往不同的法規市場，放行時未對目的市場的法規符合性進行檢查；原料藥的商業化生產批是否允許在監管部門批準前放行未明確，放行檢查清單和放行標簽上沒有質量等級和預定使用的任何（限定性）條件。
3.缺陷分析
參照我國藥品GMP 正文章節， 將2023 年WHO 檢查的缺陷分類，詳見圖1。與2019 年相比，前三順位依舊為“質量控制與質量保證”“ 確認與驗證”“ 文件管理”，其中“質量控制與質量保證”缺陷占比約35.92%，位居首位，“確認與驗證”“文件管理”缺陷分別占比約11.65%、10.68%，分居二、三位。
3.1 質量控制與質量保證
3.1.1 缺陷主要內容
質量控制和質量保證的缺陷主要內容包括變更控制、偏差（OOS）管理、穩定性考察、供應商管理、放行管理、儀器管理、年度質量回顧等方面。
（1）變更控制方面，常見問題為變更控制流程不全；變更沒有進行風險評估；沒有啟動變更或變更沒有提出行動計劃且未記錄；變更長時間未關閉且沒有文件支持；支持變更的數據尚未完成就關閉變更；被拒絕的變更申請追溯性差等。
（2） OOS 管理方面，常見問題為偏差未按流程調查或調查流程存在問題；偏差與OOS 的定義不清；偏差調查不充分/ 沒有找到根本原因；QA對OOS 審查不足；未分析偏差對產品造成的影響；偏差調查未完成就對涉及的物料進行處理；同類型的偏差重復發生等。
（3）穩定性研究方面，常見問題為沒有對特殊批次的產品（如返工、重大偏差、重大變更）進行穩定性考察；穩定性考察的變更沒有評估；穩定性試驗箱的報警記錄不全；穩定性考察沒有進行趨勢分析等。
（4）供應商管理方面，常見問題為與供應商簽訂的質量協議內容不全；關鍵物料的國外供應商采用問卷審計等。
（5）放行管理方面，常見問題為放行前未對目的市場的法規符合性進行審查；放行未注明產品質量等級/ 質量標準；沒有證據證明對生產、質量控制（QC）和QA 或對偏差[OOS/ 超出趨勢的結果（OOT）]、變更等進行審查；產品放行程序未明確是否允許在監管部門批準前放行；中間體由生產人員放行，但生產人員不具備審核檢測數據能力；中間體放行未在質量部門的監督下；授權的放行職責未定期審查等。
（6）儀器管理方面，常見問題為人員權限設置不合理；電子數據的備份及復查管理不足；審計追蹤記錄不完整；未定期對計算機化系統再確認/驗證等。
（7）年度質量回顧方面，常見問題為年度質量回顧不全，如缺少偏差、變更、驗證等內容；年度未生產的產品是否進行質量回顧沒有規定；未對關鍵工藝參數/ 質量屬性等數據進行趨勢分析；新增產品或年度生產批次較少的產品未進行質量回顧等。
3.1.2 缺陷根源分析
近年來，企業在接受境外藥品檢查機構和國內藥品監管機構檢查時，質量控制和質量保證方面的缺陷一直位居首位[11,14-15]，說明藥品生產企業還沒有真正將質量理念貫穿于藥品的全生命周期，特別是變更控制、偏差處理，沒有結合企業實際情況，亂用風險評估工具。
藥品生產企業應形成企業的獨特質量文化，對所發生的變更進行科學評估；對任何偏差都恰當地處理并制定有效的糾正與預防措施；對產品進行持續穩定性考察，監控整個生命周期的質量變化；定期進行回顧分析，及時收集并處理數據，定期自查與評審，持續推動自身質量控制和質量保證體系的有效運行。
3.2 確認與驗證
3.2.1 缺陷主要內容
確認與驗證的缺陷主要內容包括設備確認、工藝驗證、清潔驗證等方面。
（1）設備確認方面，常見問題為未對個別設備進行確認；未對部分功能進行確認；設備確認報告缺少部分證明數據；計算機化系統定期確認未納入驗證主計劃；設備未定期再確認。
（2）工藝驗證方面，常見問題為未進行工藝驗證；風險評估不足或未進行風險評估；工藝驗證未完成，如沒有進行包裝驗證；工藝驗證記錄設計不完整等。
（3）清潔驗證方面，常見問題為毒理學評價人員不具備專業知識；驗證的清潔程序與實際執行的不一致；清潔效果評價僅靠目視；清潔驗證未包含最差條件；清潔驗證未完成或部分項目未進行等。
3.2.2 缺陷根源分析
相較于2019 年，2023 年WHO 檢查的缺陷中確認與驗證方面的缺陷占比同比減少約22.43%，說明我國藥品生產企業在確認與驗證方面取得一定的進步，但是，企業在制定確認或驗證方案時評估不充分、考慮不全面，未結合自身的實際情況來確定確認或驗證的范圍及程度。不論廠房設施、設備確認，還是工藝驗證、清潔驗證等，都應事先科學地制定計劃，確保有關操作的關鍵要素得到有效的控制。
3.3 文件管理
3.3.1 缺陷主要內容
文件管理的缺陷主要內容包括文件管控、批號管理、批生產記錄等方面。
（1）文件管控方面，常見問題為文件/ 記錄未有唯一受控編碼；采用活頁記錄且沒有受控編碼；文件沒有定期進行審查；文件/ 記錄的信息不完整或缺失等。
（2）批號管理方面，常見問題為批號未對自產與委外生產的產品區分；已分配和未使用的批號追溯性不足；批號沒有建立臺賬；批號的編制規則未定義；未對已發布但未使用的批號進行規定等。
（3）批生產記錄方面，常見問題為回收未使用的空白批記錄未得到QA 監控；未對已分配批號但未使用的批生產記錄的處理進行規定；空白批記錄是否帶批號沒有明確；批生產記錄設計內容不完整；記錄填寫不詳細；附件不全，如沒有粘貼清場合格證等。
3.3.2 缺陷根源分析
文件是整個質量管理體系的基石，在文件管理的相關缺陷中，文件/ 記錄采用活頁且不受控的問題被多次提出，采用活頁增加了質量管理風險，企業應慎重對待。企業應建立有效的文件管理系統，提高文件管理的可行性和可操作性，做到文件的起草、修訂、審核、批準、復制、銷毀等有章可依[16]，編制的文件內容應適宜、可行，真正做到文件對實際生產和質量管理的有效指導。
4.結語
企業應對照WHO 藥品檢查的情況，結合自身產品及實際情況，將WHO 要求融入企業自身質量管理體系中，進一步深入分析，尋找差距，持續提升質量管理能力，積極參與國際市場的競爭，為患者提供安全、有效和質量可靠的藥品。
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內容來源：中國藥事 2025 年4 月 第39 卷 第4 期
來源：Internet
