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酸胺縮合:EDCI法的機理和工藝實際應用

嘉峪檢測網        2024-04-16 08:35

EDCI法進行酸胺縮合是大部分工藝的選擇,是絕大數項目酸胺縮合反應都會嘗試的一種方法。
 
EDCI法進行酸胺縮合的機理
 
理想路徑
酸和EDCI作用得到O-酰基脲,O-?;逯苯雍桶贩磻玫侥繕宋?/span>
O-酰基脲和HOBT作用得到活性酯,再和胺反應得到目標物
by-product信息
EDCI自身會變成脲,循環使用的催化劑HOBT
side-product信息
N-?;錽ide-product 1、N-酰基脲水解side-product 2,EDCI和胺的side-product 3(酸的活性不夠,胺的親核性足夠)
 
機理應用分析
 
物料角色分析
沒有HOBT,理論上也可以進行酸胺縮合,關鍵看兩個底物
HOBT是催化劑角色,有的反應需要催化量,但是有的反應卻需要當量,HOBT的加入和加入量可以有效抑制N-?;宓男纬?。
小編實際工作經驗:N-?;錽ide-product 1一般不穩定,反應過程控制一般用HPLC檢測不到,但是很容易檢驗到side-product 2
整個反應過程,理論上并不需要堿(EDCI發揮作用不需要堿),但是酸胺縮合反應大部分都需要堿,一般有兩種情況,一是提高胺的親核性,二是調節pH。游離胺的酸性鹽除外。
 
加料順序分析
根據機理,酸和EDCI先投料形成O-?;?,再加入HBOT形成活性酯,再加入親核性胺,堿的加入可以在親核性胺前面加入(非游離胺的酸性鹽)
實際情況:各種加料方式都合理,關鍵還是底物的影響
為了降低N-?;宓漠a生,當量HOBT提前加入,一旦酸和EDCI反應產生O-酰基脲,就有HOBT捕獲。
為了降低N-?;瀹a生,可以最后加EDCI,一旦EDCI加入,就有酸和其作用產生O-?;?,就有HOBT捕獲,就有胺參與進攻,大大降低O-?;遄陨磙D化成N-?;濉?/span>
根據以上分析,堿的加入,無論是游離胺的酸性鹽,還是提高胺的親核性,還是改變pH值,都可以提前加入。但是對于體系穩定性不好的反應,需要最后滴加堿,啟動反應。
 

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來源:原料藥合成工藝開發

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