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1.為什么要做數據質量評估

在PDE計算中，最關鍵的參數是NOAEL（或LOAEL）。如果這個值的可靠性不足，整個PDE就可能高估或低估，從而導致風險評估失真。監管機構和質量體系都強調：“來源可疑、實驗設計不當或數據結論模糊的研究，不能直接用來設定重要的安全限值。”因此，在收集完毒理學文獻后，需要對數據進行“質量、相關性和充分性”的綜合審查，才能決定是否可以放心用在PDE計算里。

2.文獻數據選擇

在實際毒理評估工作中，如果同一物質在多份文獻（藥品說明書、FDA審評報告、日本IF文件、大型跨國企業的SDS文件、藥物安全性文獻）里都提供了NOAEL，而且數值并不一致或存在差異，通常會按文獻的權威性、數據原始程度、GLP合規程度來進行優先級判斷。

2.1建議的優先排序（從高到低）

A.權威監管機構的審評報告

例如：FDA Pharmacology/Toxicology Review、EMA的EPAR（European Public Assessment Report）等。

這類報告通常基于原始GLP毒理研究，且經過監管審評團隊的質控和同行驗證，可信度最高。若存在EMA與FDA等多個官方文獻，可進一步比對研究時長、試驗設計是否完善，擇最完備者用之。

B.日本藥品IF文件/ PMDA 審評報告

日本官方的IF文件（Information File）或PMDA審評書，一般也基于原始GLP研究并經過官方審核，常與FDA/EMA同屬監管級文獻。

若與FDA審評報告沖突或數值不同，可查證兩邊采用的毒理試驗是否不同（劑量設計、物種、時長等），通常擇更“長期且全面”的試驗數據。

C.正式藥品說明書（特別是原研制劑的）

藥品說明書中“臨床前毒理研究”部分，通常簡述了得到核準的關鍵毒理數據（包括NOAEL）。其準確性也較高，但有時說明書僅提供摘要信息，并不如審評報告詳實。若與官方審評報告沖突，通常以官方審評報告為準。

D.大型跨國企業SDS / MSDS

大型跨國企業（如原研廠或全球知名供應商）通常引用自身或委托的GLP毒理實驗數據，并在SDS中列出部分關鍵數值。SDS編制需符合法規（GHS等），雖然不能確保像監管審評那樣詳盡，但依然具有較高公信力。如果SDS與官方審評報告的NOAEL不一致，需要比對其引用來源、試驗條件、研究時長等，并傾向更嚴格（更低）或更長期暴露的NOAEL做安全基準。

E.其他藥物安全性文獻（學術論文、綜述、行業報告等）

這一類文獻來源最廣，不同研究水平也良莠不齊。有些是高質量GLP研究論文，有些只是會議摘要或非GLP試驗結論。在沒有任何官方審評或企業SDS可參考的情形下，才以此作為主要依據，并必須做充分數據質量評估：研究時長、樣本量、是否GLP等。如果與監管報告或制劑說明書存在沖突，通常優先相信監管或大型企業文獻，除非此學術論文能明確證明原先研究有重大缺陷。

2.2示例

假設某化合物X具有如下文獻數據：

FDA Pharmacology/Tox Review：NOAEL = 30 mg/kg/d（6個月犬試驗，GLP）

日本IF文件：NOAEL = 25 mg/kg/d（6個月犬試驗，GLP）

說明書（已上市藥）：簡述毒理研究結果，無明確NOAEL，但提到“不良效應自30 mg/kg/d出現”

大型跨國企業SDS：NOAEL = 40 mg/kg/d（文獻出處未詳，稱為“犬長期毒性研究”）

一篇學術論文：NOAEL = 45 mg/kg/d（4周大鼠試驗）

優先排序分析：

（1）FDA報告與日本IF文件均是高權威審評資料，且6個月試驗時長很接近，GLP合規；NOAEL分別是30和25 mg/kg/d，差異不大；

（2）說明書僅籠統提到30 mg/kg/d出現不良效應，沒有提供完整原始數據，但顯然與FDA報告是一致的趨勢；

（3）SDS給出40 mg/kg/d，但并未指明試驗細節，也可能是與FDA報告相同試驗或不同時長；

（4）學術論文數據來自4周大鼠，試驗時長更短，一般不如6個月犬試驗對人體慢性暴露的外推性好。

結論：

結合前兩項權威信息，更傾向采用NOAEL=25 mg/kg/d或30 mg/kg/d中的更保守數值（25 mg/kg/d）。說明書只作側面佐證。SDS的40 mg/kg/d數據雖然更“寬”，但因缺乏足夠詳細信息，優先級低于FDA/IF；學術論文時長過短，也不適合作為最終值。最終企業在PDE評估時，應選用25 mg/kg/d這個數值。

3.文獻數據質量評估

如果一種藥物查找不到較為權威的NOAEL數據，只能從良莠不齊的公開學術文獻中尋找數據，那就要對查找到的數據質量進行評估了。

通常可以從如下方面綜合判斷試驗數據的可信度：

（1）研究設計

GLP合規性：研究是否符合“良好實驗室規范（GLP）”，GLP報告往往更標準、可信度更高。

試驗類型：是急性/短期毒性，還是亞慢性(13周)、慢性(26周或更久)毒性？慢性毒性試驗對PDE更具參考價值。

試驗規模：是否使用足夠數量的實驗動物（如雌雄各組多少只），是否有對照組、多劑量組，是否進行系統觀察（如血液學、生化指標、病理學檢查）？

劑量設置：是否包含能觀察到效應的劑量梯度，以及明顯無效應劑量？

（2）物種選擇與外推性

若研究對象是人類臨床數據（如意外暴露或早期臨床試驗），可靠度最高，數據可相對優先考慮。

（3）數據完整性與統計分析

是否對每個劑量組進行系統的統計檢驗？有無漏項、缺項？

最終給出的NOAEL/LOAEL是否有相應的科學論據支撐（比如哪些毒性指標在高劑量組顯著變化）？

（4）試驗報告形式與來源

正式發表的論文或監管提交的GLP報告可信度一般高于“會議摘要”或“內部簡報”。大廠或公認權威機構（NTP、WHO等）的研究更受認可，且通常有詳實附錄和審計痕跡。

在毒理學中，一些研究機構會用“Klimisch評分”或類似原則來判定文獻的可靠性：

Klimisch 1：可靠，無限制（GLP合規或等效、研究設計完備、數據清晰）

Klimisch 2：可靠，有部分限制（小規模、研究細節略缺失，但整體可用）

Klimisch 3：不可靠（研究設計存在重大缺陷或數據不可驗證）

Klimisch 4：無法評價（非實驗數據、簡略摘要，缺少關鍵參數）

可以考慮建立一個EXCEL表，將以下逐條登記，然后根據內容進行Klimisch評分，評分1或2的方可考慮用于PDE值計算。