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今天我們討論遺傳毒性雜質的控制策略。

遺傳毒性雜質的控制策略主要包括：源頭控制，如：起始原料和溶劑質量標準控制；過程控制，如生產環境的設備運行條件控制、產品工藝過程控制、工藝參數控制、中間體控制；終點控制，如通過原料藥或制劑的質量標準控制等。

一般情況下，原料藥合成過程中起始原料、試劑、中間體均有可能產生或引入遺傳毒性雜質，而制劑中一般為降解雜質，若原料體系中不含有警示結構，制劑中引入遺傳毒性雜質的可能性較小。因此，我們說的遺傳毒性雜質控制策略主要針對API。

具體可分為以下四種控制策略：

1、終產品控制

在API標準中采用合適的方法對相關雜質進行檢測,達到使用的LTL限度。根據ICHQ6A，如果API中的遺傳毒性雜質在至少6個連續的中試批次或者3 個連續的生產批次中，測得結果均低于可接受限度的30%，則可定期檢測。

2、中間體控制

對適宜的中間體中遺傳毒性化合物的常規控制，采用合適的方法對原材料，起始物料，或中間體的相關雜質進行檢測，同時訂入可接受標準,使API雜質達到適用的LTL限度(過程控制+終產品控制)。

3、過程控制

基于對工藝的認識，采用合適的分析方法對原材料，起始物料或中間體的雜質進行檢測或進行生產過程的控制，同時確認這種控制方法能夠保證API雜質水平在可接受限度下。

例如,在某原料合成的過程中，生成了中間體X，雜質A在中間體X中常規檢出，且雜質A會被帶入原料藥。

在實驗室中將雜質A以不同濃度加入到中間體X進行加樣研究,發現即使在1%的水平時，也能被持續的從原料藥中去除，達到TTC 制定的限度30%以下。

另外又通過檢測不同中試規模批次中，原料藥里的雜質A 水平確認了工藝清除率，獲得的結果為根據TTC制定的限度的30%以下，因此，控制中間體X中的雜質A的水平為1.0%，不需要在原料藥標準中對該雜質進行檢測。

4、全面深入的工藝理解

全面深入的工藝理解（包括雜質危害性及去除和清除知識），基于科學的風險評價，以取代遺傳毒性化合物的質量標準。

例如，氯化亞砜是一種高活性化合物,具有誘變性。該試劑在一個5步合成的第1步中使用。在合成過程中，使用了大量的水，由于氯化亞砜遇水即發生反應，因此不可能有氯化亞砜殘留在原料中，這時不需要提交任何控制和檢測數據。

總結

我們一起學習了遺傳毒性雜質的識別、判定、分類、以及控制方法，在實際研發過程中，應根據具體情況，采用能滿足研究評價需求的方法，特別是國際認可的新方法。同時，我們應該時刻關注國際關于遺傳毒性雜質研究的新進展，使我國的藥物研究評價與國際接軌。