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內(nèi)容提要：針對按第二類醫(yī)療器械管理的導(dǎo)尿管產(chǎn)品及與其配合使用的常見潤滑劑，結(jié)合與潤滑劑相關(guān)的導(dǎo)尿管臨床不良事件，從產(chǎn)品注冊技術(shù)審評角度，對該類產(chǎn)品的風(fēng)險和常見問題進行分析，以提升其上市后的用械安全。

關(guān) 鍵 詞：導(dǎo)尿管 潤滑劑 技術(shù)審評

      一次性使用無菌導(dǎo)尿管，常見材質(zhì)為天然乳膠、橡膠、硅膠或聚氯乙烯（PVC）等，作為外科住院患者護理中常見的醫(yī)療器械產(chǎn)品，廣泛用于術(shù)后尿潴留、尿失禁、膀胱出口梗阻、尿道損傷或梗阻、良性前列腺增生癥、膀胱腫瘤、需精確監(jiān)測尿量、需要長時間臥床或被迫體位等患者。其作用原理為利用膀胱的壓力使尿液通過導(dǎo)尿管排出體外，部分產(chǎn)品具有球囊結(jié)構(gòu)，球囊在注入水后可以膨起，用于留置導(dǎo)尿管的固定。由于導(dǎo)尿管置入人體時，往往產(chǎn)生疼痛、刺激等不適感，臨床上常配合使用潤滑劑輔助導(dǎo)尿管的置入和拔出。

根據(jù)原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2017年8月31日發(fā)布的《醫(yī)療器械分類目錄》[1]，導(dǎo)尿管按材質(zhì)、潤滑劑或涂層的成分及滅菌性能可分為藥械組合產(chǎn)品、三類導(dǎo)尿管、二類導(dǎo)尿管和一類導(dǎo)尿管。其中，藥械組合產(chǎn)品一般包含藥物成分，如抗生素、麻醉藥物等；三類導(dǎo)尿管產(chǎn)品一般管身涂有銀鹽或抗菌成分等涂層，如硝酸銀親水涂層等；二類導(dǎo)尿管產(chǎn)品管身可涂有潤滑涂層（不含藥物、銀鹽或抗菌成分涂層）；以上三種導(dǎo)尿管均為無菌提供，一次性使用。一類導(dǎo)尿管一般采用金屬材料制成，不含潤滑劑，非無菌提供。查詢國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械產(chǎn)品數(shù)據(jù)庫，截止至2022年1 月11 日，已獲準注冊的導(dǎo)尿管產(chǎn)品共227 件，其中國產(chǎn)213 件，進口14 件，均為二類導(dǎo)尿管；已獲備案的一類導(dǎo)尿管產(chǎn)品共12 件，其中國產(chǎn)11 件，進口1 件。

本文以最常見的二類導(dǎo)尿管為研究對象，列舉了與其配合使用的常見潤滑劑及其特點，結(jié)合與潤滑劑相關(guān)的導(dǎo)尿管不良事件信息，對該類產(chǎn)品與潤滑劑相關(guān)的風(fēng)險及在產(chǎn)品注冊過程中的常見問題進行分析，以期為二類導(dǎo)尿管產(chǎn)品的風(fēng)險識別、注冊申請、技術(shù)審評工作提供思路和幫助，并提升產(chǎn)品上市后的用械安全。

1.二類導(dǎo)尿管常見潤滑劑種類

尿道內(nèi)有豐富的神經(jīng)支配，副交感和交感神經(jīng)分布于整個尿道，使用留置導(dǎo)尿管的患者可能產(chǎn)生不同程度的不適感，如尿路感染、漏尿、血尿、尿管脫出、疼痛、引流不暢等[2]。除了選擇正確型號的導(dǎo)尿管、使用局麻藥物、改善操作方法及選擇最佳的置管時機之外，臨床上越來越多的護理人員選擇使用潤滑劑進行導(dǎo)尿管置入前的處理[3]。導(dǎo)尿管產(chǎn)品配合使用的潤滑劑通常在導(dǎo)尿包中以潤滑劑或潤滑棉球的形式予以配置，或在導(dǎo)尿管表面附著潤滑涂層，臨床上亦可自行選擇和配制潤滑劑。常見的導(dǎo)尿管潤滑劑有液體石蠟、硅油、甘油、利多卡因凝膠等，潤滑涂層有聚乙烯吡咯烷酮（PVP）涂層、聚丙烯酰胺（PAM）涂層、硝酸銀親水涂層等，其中含藥或具有抗菌作用的潤滑劑或潤滑涂層，如利多卡因凝膠、硝酸銀親水涂層等，按藥械組合產(chǎn)品或第三類醫(yī)療器械管理[4-6]。二類導(dǎo)尿管中常見的潤滑劑及潤滑涂層如下。

1.1 液狀石蠟

液狀石蠟為從石油中制得的多種液狀飽和烴的混合物，為無色透明的油狀液體，無臭，無味，是一種傳統(tǒng)的藥用輔料、潤滑劑和軟膏基質(zhì)[7]。用于導(dǎo)尿管的該類潤滑劑常見為輕質(zhì)液狀石蠟，潤滑作用明顯，可提高插管成功率，減輕尿道損傷的發(fā)生率，但仍存在不容易被人體吸收、不易排出、易黏附在尿道上，易形成尿道狹窄等缺點[8,9]。

1.2 硅油

硅油一般分為甲基硅油和改性硅油。常見的硅油潤滑劑為二甲基硅油，為無色澄清的油狀液體，是一種廣泛應(yīng)用于醫(yī)療器械的潤滑劑，如內(nèi)窺鏡潤滑劑、體腔器械導(dǎo)入潤滑劑、避孕套潤滑劑等。它具有生理惰性，良好的化學(xué)穩(wěn)定性，絕緣性和耐候性，黏度范圍廣，凝固點低，閃點高，疏水性能好，并具有很高的抗剪能力[10]。

1.3 甘油

甘油為無色、澄清的黏稠液體，具有較好的生物相容性，可與水以任意比例溶解，廣泛應(yīng)用于食品、制藥、化妝品、工業(yè)等行業(yè)，并運用于各種醫(yī)療器械的使用中，常見于各種敷料產(chǎn)品，起潤滑、濕化作用，適用于各種材質(zhì)的導(dǎo)尿管。

1.4 聚丙烯酰胺

聚丙烯酰胺（PAM）是一種水溶性高分子，分子鏈上的大量酰胺基團使其具有比其他聚合物更顯著的親水性，在食品行業(yè)以及化妝和美容行業(yè)已有成熟的應(yīng)用，并具有良好的細胞相容性和血液相容性，可用于人工血管、人工關(guān)節(jié)軟骨等生物醫(yī)用材料領(lǐng)域[11-13]。PAM高親水性的特點使其廣泛運用于醫(yī)療器械領(lǐng)域的研究中，并逐步運用于涂覆導(dǎo)管基材表面。

1.5 聚乙烯吡咯烷酮

聚乙烯吡咯烷酮（PVP）是一種兩親性高分子，由于結(jié)構(gòu)中有內(nèi)酰胺基結(jié)構(gòu)，分子極性較大，具有很強的親水性。PVP親水潤滑涂層在接觸水時，分子中的親水基團將水分子連接在網(wǎng)狀交聯(lián)結(jié)構(gòu)內(nèi)部，形成凝膠，從而降低導(dǎo)管介入人體時表面與人體組織間的摩擦，起到潤滑的作用，常用于醫(yī)用導(dǎo)管、導(dǎo)絲的涂覆[14]。

以上均為常見的二類導(dǎo)尿管潤滑劑或潤滑涂層，另有文獻報道，碘伏棉球可用于導(dǎo)尿管的潤滑，且因碘伏為消毒劑，對預(yù)防尿路感染具有一定效果[15]。碘伏棉球作為較成熟的二類醫(yī)療器械產(chǎn)品，用于臨床上對完整皮膚的消毒，亦常見于導(dǎo)尿包產(chǎn)品中。

2.導(dǎo)尿管不良事件

根據(jù)2016 年~2020 年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心公布的醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測年度報告，導(dǎo)尿管（包）產(chǎn)品的不良事件一直備受關(guān)注和重視。2016 年，導(dǎo)尿包和導(dǎo)尿管報告數(shù)分別以占報告總數(shù)的1.76%和1.16%在無源醫(yī)療器械可疑不良事件報告中排名第七和第十[16]；2017 年，導(dǎo)尿包和導(dǎo)尿管報告數(shù)分別以占報告總數(shù)的1.95%和1.26%在無源醫(yī)療器械不良事件報告中排名第五和第八[17]；2018 年，導(dǎo)尿管（包）報告數(shù)量在無源醫(yī)療器械不良事件報告中排第四[18]；2019 年，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心根據(jù)日常監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險情況，發(fā)布了“關(guān)注一次性導(dǎo)尿管球囊破裂的風(fēng)險”的醫(yī)療器械不良事件信息通報[19]；國家藥監(jiān)局隨后發(fā)布關(guān)于修改一次性使用無菌導(dǎo)尿管（包）說明書等有關(guān)內(nèi)容的公告，向相關(guān)注冊人、使用單位等提出風(fēng)險控制建議[20]；2020年，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的《醫(yī)療器械警戒快訊》[21]（2020 年第11 期）中，收集了關(guān)于導(dǎo)尿管材料安全的警示信息。

根據(jù)文獻報道，目前導(dǎo)尿管產(chǎn)品不良事件主要表現(xiàn)有：球囊無法充盈、球囊破裂、導(dǎo)尿管自行脫落、導(dǎo)尿管拔插困難、導(dǎo)尿管堵塞、尿道損傷、尿道紅腫或感染、患者腹部疼痛等[22,23]。球囊破裂的主要傷害以需要二次置管或二次手術(shù)、影響術(shù)后恢復(fù)、疼痛、尿潴留、尿道出血為主；也有部分病例球囊殘片殘留體內(nèi)，可能造成患者膀胱功能永久性損傷。

在導(dǎo)尿管產(chǎn)品的主要不良事件中，球囊破裂、導(dǎo)尿管脫落、拔插困難均與潤滑劑使用不當(dāng)有很大關(guān)系，其中乳膠材質(zhì)導(dǎo)尿管使用液體石蠟、凡士林等石油基質(zhì)潤滑劑導(dǎo)致球囊破裂占較大比例，球囊破裂后會導(dǎo)致導(dǎo)尿管脫出[24]。研究表明，液體石蠟、凡士林等石油基質(zhì)潤滑劑對天然乳膠材質(zhì)具有溶脹作用，導(dǎo)尿管球囊膨大以后形成薄壁結(jié)構(gòu)，在石油基質(zhì)潤滑劑的作用下，球囊破裂的風(fēng)險增加。另有文獻報道，硅酮類潤滑劑對硅膠導(dǎo)尿管有很大的腐蝕性，極大地降低了硅膠導(dǎo)尿管球囊的耐受力、撕裂強度，易造成球囊破裂的發(fā)生[4]。

3.與導(dǎo)尿管潤滑劑相關(guān)的產(chǎn)品注冊問題

根據(jù)導(dǎo)尿管潤滑劑的種類，結(jié)合與之相關(guān)的不良事件和風(fēng)險點，筆者從技術(shù)審評角度對導(dǎo)尿管潤滑劑或潤滑涂層的相關(guān)問題進行了研究，總結(jié)出以下幾個方面注意事項。

3.1 產(chǎn)品類別

目前屬于按第二類醫(yī)療器械管理的導(dǎo)尿管（包）中常見的潤滑劑種類有液狀石蠟、二甲基硅油、甘油、無菌水（配合帶潤滑涂層的二類導(dǎo)尿管）等。如產(chǎn)品含有新型潤滑劑、具有藥物或抗菌成分的潤滑劑，或聲稱具有抗菌作用，應(yīng)考慮其藥理作用、抗菌效果，以及與人體吸收或代謝相關(guān)的特性等，確定產(chǎn)品的管理類別，必要時需進行醫(yī)療器械分類界定。

3.2 潤滑劑的選擇

因?qū)蚬芮蚰移屏雅c潤滑劑的相關(guān)性，應(yīng)按導(dǎo)尿管球囊的材質(zhì)配置相應(yīng)的潤滑劑產(chǎn)品。乳膠材質(zhì)的導(dǎo)尿管，不要配置液體石蠟、凡士林等石油基質(zhì)潤滑劑/ 潤滑棉球，可配置二甲基硅油、甘油等作為潤滑劑。硅膠材質(zhì)的導(dǎo)尿管，不建議配置硅酮類潤滑劑/ 潤滑棉球，可配置液狀石蠟、甘油等作為潤滑劑。聚氯乙烯材質(zhì)的導(dǎo)尿管尚未見與其潤滑劑選擇不當(dāng)?shù)南嚓P(guān)報道，可配置各種常見的潤滑劑。另外，亦可在導(dǎo)尿管表面涂覆親水潤滑涂層，提升導(dǎo)尿管的滑動性能。

3.3 非臨床研究

根據(jù)導(dǎo)尿管不良事件報道、警示信息等，導(dǎo)尿管材質(zhì)不符合要求會引起尿道紅腫、感染或損傷，因此，潤滑劑或潤滑涂層作為導(dǎo)尿管（包）產(chǎn)品的一部分，也應(yīng)考慮其生物相容性。大多數(shù)導(dǎo)尿管（包）產(chǎn)品中配置的潤滑劑為外購，應(yīng)按質(zhì)量管理體系的要求嚴格審核供應(yīng)商，選擇性能符合要求（液狀石蠟、二甲基硅油、甘油應(yīng)符合中國藥典要求）、生物相容性良好的潤滑劑。對于帶潤滑涂層的導(dǎo)尿管，應(yīng)將經(jīng)涂覆工藝完成后的產(chǎn)品整體作為生物學(xué)性能的研究對象。

以帶潤滑劑或潤滑棉球的導(dǎo)尿管（包）為單位進行滅菌驗證和確認時，應(yīng)特別考慮滅菌過程對潤滑劑造成殘留毒性的影響（如環(huán)氧乙烷殘留等）。在選擇無菌水包為配件時，建議選擇輻照滅菌或其他相適宜的滅菌方式。

應(yīng)對潤滑劑的載體（通常為醫(yī)用棉球）及包裝性能進行研究。醫(yī)用棉球應(yīng)符合行業(yè)標準的要求，產(chǎn)品包裝應(yīng)參照GB/T19633 無菌屏障系統(tǒng)和包裝的要求對其包裝進行驗證，選擇與潤滑劑和滅菌方式相適宜的初包裝。因潤滑劑為液態(tài)，應(yīng)特別考慮其包裝的密封性，以免發(fā)生泄漏。

如外購潤滑劑有使用期限，對產(chǎn)品進行有效期驗證時，應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品注冊單元內(nèi)所有配件的使用期限，以具有最短有效期的配件為產(chǎn)品的有效期，同時應(yīng)考慮加速老化實驗對潤滑劑的適用性，選擇適宜的驗證方法。如配置碘伏棉球，在對其有效期進行驗證時，不同于普通醫(yī)療器械產(chǎn)品，消毒劑產(chǎn)品應(yīng)參照《消毒技術(shù)規(guī)范》中的實驗條件進行驗證。

3.4 潤滑涂層性能

帶有潤滑涂層的導(dǎo)尿管，尤其聲稱“超滑”的產(chǎn)品，應(yīng)對導(dǎo)尿管的滑動性能進行研究，對比其與普通導(dǎo)尿管的摩擦力，并建議根據(jù)產(chǎn)品特點在技術(shù)要求中規(guī)定滑動性能和檢驗方法，可采用YY/T1536非血管導(dǎo)管表面滑動性能評價用標準試驗?zāi)Ｐ瓦M行試驗。

3.5 警示信息

根據(jù)國家藥監(jiān)局《關(guān)于修改一次性使用無菌導(dǎo)尿管（包）說明書等有關(guān)內(nèi)容的公告（2019 年第94 號）》[20]，說明書和標簽中應(yīng)載明風(fēng)險警示信息。

對于不同材質(zhì)的導(dǎo)尿管（包）產(chǎn)品，在產(chǎn)品說明書和最小使用單元的外包裝上均應(yīng)標注導(dǎo)尿管材質(zhì)、警示信息和使用說明，警示不同材質(zhì)導(dǎo)尿管不可使用的潤滑劑名稱，并明確標示可使用的潤滑劑名稱。據(jù)上述不良事件和文獻報道，乳膠材質(zhì)的導(dǎo)尿管不可使用石油基質(zhì)潤滑劑，如液體石蠟、凡士林等；硅膠材質(zhì)的導(dǎo)尿管不宜使用硅酮類潤滑劑，如二甲基硅油。

如同一注冊單位中包含多種材質(zhì)導(dǎo)尿管，應(yīng)分別明確其材質(zhì)和適用潤滑劑的警示信息。

4.小結(jié)

按第二類醫(yī)療器械管理的導(dǎo)尿管產(chǎn)品常見的潤滑劑種類有液狀石蠟、二甲基硅油、甘油等，潤滑涂層有聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮等。與潤滑劑相關(guān)的不良事件主要有球囊破裂、導(dǎo)尿管脫落、拔插困難等，而球囊破裂可造成嚴重的損傷。因此，在導(dǎo)尿管產(chǎn)品的注冊技術(shù)審評工作中，應(yīng)充分考慮潤滑劑的風(fēng)險，在產(chǎn)品類別、產(chǎn)品配置、非臨床研究、性能和警告信息中予以重點關(guān)注，以提升產(chǎn)品上市后的用械安全，消除風(fēng)險隱患。