本周溝通群中有同行朋友問到，ICH M7中提到的跳檢，是存在實際的風險還是無風險的情況下進行？
ICH M7中方法1的控制方式提到了跳檢，是雜質已經定入了質量標準，如果在連續檢測一定量批次后，雜質水平均低于可接受限度的30%，可以申請跳檢的方式。
方法2與方法3均不適用于跳檢。方法4是進行了風險評估，雜質可不定入質量標準，也就不存在跳檢的情況。
IND相關問題
問題1: 用于I期臨床的膠囊，其中有一個規格不適用目前已有的灌裝機，那么這個規格的灌裝步驟我可以采用手動灌裝嗎？
答：臨床使用的藥品，在GMP車間可以手動罐裝。
問題2: I期爬坡用的空白安慰劑，需要每一個規格對應一個安慰劑還是制備一個安慰劑就可以？
答：要看處方和規格，如果處方比例一樣，規格不同，膠囊重量不同，那需要一個規格對應一個安慰劑。原則上，活性藥和安慰劑必須看上去一樣。
問題3:毒理批樣品穩定性按加速長期放樣，穩定性放樣時間需要放到效期末嗎？還是涵蓋到毒理實驗結束的時間即可？
答：要求是涵蓋毒理實驗期即可，但實際企業為了積累數據，會放到效期末甚至更長。
通常毒理批次沒有強制要做穩定性研究，毒理實驗樣品做穩定性的目的不應該僅僅是為了毒理實驗，而應該是產品的穩定性情況。
問題4:分析方法學需要研究哪些內容呀？是分析方法屬性嗎（比如準確度、專屬性等），另外研究輸出結果呈現形式是否是方法開發報告或者驗證報告？
答：結合ICHQ2和中國藥典四部9101這兩個指南學習。
問題5: 化藥，新藥，原料藥，臨床早期（2期），計劃用之前IND申報批次（也是臨床1期時使用的API）,當時生產到倒數第二步中間體，用了一半往后生產成API，剩余一半。現在使用剩余的一半中間體（放置5年了），現在中間體也檢測了，基本沒有變化，做小試做到產品API也沒有問題，那么我們是否可以使用這剩余的一半中間體，用于生產擬臨床2期的臨床產品？EOP1會議上，我們也咨詢了CDE,但是CDE回答的很模糊，原話是：建議按照擬定GMP工藝中確定的起始物料制備臨床試驗樣品，保證臨床試驗樣品的代表性。
答：都是風險控制，我做研發都不敢這么操作，主要是早期質量研究不充分，不敢保證做出的API穩定性沒有問題，以及離API比較近的物料。可以進行風險的評估然后企業可以自已做決定。
問題6:溝通交流受理后，有沒有再次補充支持性資料的機會？比如3日初審內補充，或在實際審評老師手上時候補充。
答：一般沒有補充的渠道。可以和CDE的PM溝通一下，重新計時。
問題7: 有沒有沒跟cde開三期前的溝通交流會，直接開展三期臨床試驗的啊，如果批件上寫了請申請人在開展三期前與cde進行溝通交流，是不是這個就是必須的啊？
答：三期大部分都是注冊關鍵臨床試驗了，溝通會跳過不開的風險，不言而喻。III溝通會的開啟，是公司需要綜合考量進行臨床升期的準備階段。
一般要同時兼顧臨床研究結果的整體評估，新方案開啟鋪墊和風險管控等方面的準備。同時，也需要考慮藥學的進展和鋪墊是否匹配同步，重大變更等情況的橋接和注冊準備。
問題8: 有一個雜質經CASE Ultra預測后基于專家知識規則結果為Inconclusive；采用基于統計學模型預測結果為Positive，委托的第三方出具的報告結果判定為Negative，并且劃分為5類雜質，這個報告結果合理嗎？
答：兩個統計模型結果不一致，需要進一步的確認，做Ames實驗可以幫助最終確認化合物的歸類。
問題9: IND時候交的臨床方案不是都是第一版嗎，可能獲批后會對方案進行升版，那定稿后的臨床方案還需要提交給CDE嗎？還是自己臨床登記平臺提交就可以了？
答：需要評估方案變更的大小，是否屬于實質性變更，是否影響受試者安全性。根據變更情況，再確定是否需要報補充申請。
問題10:基于II期臨床試驗結果確定了給藥劑量，在III期臨床階段擬增加新的規格（與II期處方工藝一致，等比處方），本次增規的補充申請只需要提交藥學研究資料就行嗎？還需要提交非臨床和臨床的資料嗎？
答：臨床用藥方案有變更的話，可以和藥學一起遞交補充申請。
問題11:新增規格補充申請，藥學資料采用研究實驗室規模的數據可以嗎？需要提供幾個批次呢？
答：一個批次可以申報，最好是臨床批次。
問題12:仿制3類化藥，參比制劑是美國橙皮書，32P5.3已經有了一份純度分析方法驗證報告，現在質量又給了一份純度分析方法（中美藥典方法）對比報告，這份對比報告需要放在32P5分析方法驗證處嗎？該如何體現呢？這份報告什么用途？說明純度分析方法的什么屬性？
答：你們研究人員在選擇分析方法的時候，對比了各國藥典和中國藥典，然后選擇比較適用，這個過程，應該屬于分析方法開發。
NDA相關問題
問題13:請問納入優先審批的品種一般批準納入后多久公示？
答：一般優先批準后會開始公示，但也碰到過一個月后才開始公示的。
問題14: 化學仿制原料藥CDE現在是否只批24個月的有效期？
答：國內還是看實際的長期穩定性數據，給到相應的效期，而不是企業自我評估的數據。
問題15: 有效期上市后備案，假如是備案公示完成了，但是沒有走完30個工作日的審查期，這個時間段里生產的批次是用老的效期還是新的效期呢？
答：這個變更可以實施的日期，該是以企業內部質量體系文件批準該變更的日期為準的。
問題16: 上市后進行生產工藝變更，最終批件下來會附最新的生產工藝信息表作為附件不？
答：前幾天有人就這個問題咨詢過國家局，一致性評價的品種：注射液批件附件：工藝信息表、質量標準、說明書。口服固體批件附件：只有質量標準和說明書。
但對于生產工藝變更，是要確認工藝信息表的附件。
問題17:化學藥原料藥選擇外購登記為A的原料，入廠檢驗方法選擇供應商的質量標準對應的方法，是否可以只做方法確認，還是都需要做完整的方法學驗證？
答：基本需要全驗證，如果不想有發現項的話。
問題18: CDE的發補讓在中間體里檢測一個新的雜質，而且要用這個雜質對照品在中間體里做全驗證，工廠從來沒有研究過這個雜質 還不知道從哪買對照品，發補的5個月很難答完。這種情況全驗證是必須的么？
答：是“建議申請人”，還是“請將xx訂入中間體質量標準”？
問題補充：沒有建議2個字。請根據中間體合成工藝對其雜質譜xxx雜質進行研究，建立合理的方法，采用雜質對照品進行必要的方法學驗證，并根據結果制定合理的控制要求
答：基本是需要完成這個補充研究的，如果企業完成不了，需要與CDE提前溝通交流。
問題19:比如要申報的原料藥有專利問題，那么寫專利承諾書的時候，還用寫如有任何專利糾紛，我公司承擔全部責任這句話嗎？
答：要寫個不侵權聲明，公司承擔責任這樣的話。
問題20:提出跳檢，是評估發現理論上有存在的風險嗎還是數據有檢出？若理論上和實際檢測數據都證明無存在的風險，是否可以不控制呀？不太清楚CDE對于基毒的態度，會要求從嚴控制嗎？比如說一旦理論上評估發現有可能存在，不管數據檢測結果如何，都要求在成品或中間體或起始物料中進行檢測？
答：檢測項可以不列入質量標準，前提是有充分的風險評估。基毒評估嚴格按照ICH M7的要求進行。跳檢的情況適用于ICH M7的方法1，在檢測一定量批次后，檢測結果均小于限度的30%，可申請跳檢方式。通過理論的評估和實測的數據，可以使用方法4的控制策略。
