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嘉峪檢測網 2024-07-09 20:53
前言
藥械組合（Drug-Device Combinations，DDCs）產品指由藥品與醫療器械共同組成，并作為一個單一整體上市的醫療產品。常見的一體式藥械組合（Integral DDCs）產品有含藥物涂層的血管支架、帶抗菌涂層器械或預裝藥物遞送套件（如預裝針劑）等。藥械組合產品按首要作用方式分為以藥品作用為主的DDCs和以醫療器械作用為主的DDCs。藥械組合產品擬申報前，應充分評估其產品屬性，不確定的需向藥監局申請藥械組合產品屬性界定。以藥品作用為主的DDCs常見產品有利培酮口服給藥系統、Erdafitinib膀胱內給藥系統、釔[90Y]微球注射液、一次性使用平板型血液濾過器等；以器械為主的藥械組合產品常見有藥物洗脫支架、他克莫司淚點栓塞、可注射生物活性骨修復材料、關節軟骨修復支架等。本文主要總結了以醫療器械作用為主的DDCs產品的藥代動力學研究法規要求，并通過兩類器械產品藥代動力學研究分析，以期為藥械組合產品研究提供參考。
指導原則要求
根據中國國家藥監局2022年發布的《以醫療器械作用為主的藥械組合產品注冊審查指導原則》[1]建議，藥械組合醫療器械重點關注藥物局部應用的安全性和有效性，組合應用后血藥濃度大于常規藥物使用的血藥濃度時，也需對系統毒性進行評價。對于DDCs中的藥物活性成分，建議優先采用已批準上市銷售的藥物，提供藥物已有的吸收、分布、代謝、消除等信息。如果組合后的產品可能引起體內藥代動力學（PK）特征改變的，如載藥量或給藥途徑改變等，則建議開展臨床前研究，提供產品的PK信息，也可以在醫療器械動物試驗中合并評價藥物自身的藥代動力學，不單獨開展藥代動力學試驗。雖然藥械組合醫療器械的血藥濃度通常遠低于單獨作為藥物使用后的濃度，但局部組織濃度可能會遠高于藥物血藥濃度，所以應特別關注局部組織濃度變化情況。體內的藥代動力學研究需考慮多個產品聯合應用的情形，因此建議評估最高藥物暴露劑量水平下的藥代動力學。
歐盟委員會2009年發布指導原則《Medical Devices: Guidance document》[2]，根據組合產品的整體性（integral）和藥物的輔助性（ancillary），將相關產品分為醫療器械（Medical devices）和醫藥產品（Medicinal products）。根據歐盟委員會指導原則建議，通常情況下，如果組合產品中藥物成分是已上市藥物，則可以使用已有的文獻、書籍數據等支持該產品的安全性和有效性，不需要單獨開展藥代動力學實驗。如果組合產品包含未上市或未經披露的藥物活性成分，需要按新藥申報要求開展實驗。如下數據需酌情提供：
組合產品中藥物成分的局部和系統暴露情況；
當藥物暴露水平（AUC）波動時，應考慮最高暴露水平和持續時間；
DDCs中藥物的暴露量較高可能達到毒性水平時，應考察藥物最高暴露水平下的藥代動力學特征，并關注個體差異；
藥械組合后，如果有新的活性物質產生，則需要考察該活性物質的吸收、分布、代謝和排泄情況。
根據FDA 2006年發布的《Early Development Considerations for Innovative Combination Products》建議[3]，如果DDCs產品中藥物成分使用了新的劑型、規格或給藥途徑等，或患者人群、適應癥改變，則需要開展額外的體內藥代動力學研究，評估暴露量、持續時間或藥物分布的改變，如釋放速率、藥物的局部峰濃度、局部分布和全身生物利用度（Cmax、Tmax等）。
藥械組合產品類型多樣，通用指導原則僅對常見DDCs產品提供一般建議。對于特定DDCs產品，需要在通用指導原則基礎上，結合特定產品的研究指導原則具體分析。以器械作用為主的DDCs產品中兩種常見藥物遞送形式是藥物洗脫支架（DES）或球囊（DCB）和預填充給藥系統，以下將對這兩種DDCs相關指導原則和藥代動力學研究內容做詳細介紹。
藥物洗脫支架（DES）或球囊（DCB）
圖1. DES（A）和DCB（B）示意圖[4,5]
對于如動脈粥樣硬化導致的血管狹窄等腔內血管疾病，藥物洗脫支架（Drug-Eluting Stent, DES）是一種行之有效的介入治療方法。通過介入手術將DES植入病變血管內，DES的含藥涂層緩慢釋放藥物，根據載藥類型不同，可發揮抑制血管平滑肌增生、促進內皮生長、抗凝抗血栓或抗炎抗菌作用。此法既能最大化病灶部位的藥物吸收，發揮藥物如抑制新內膜增生作用，降低再狹窄率；同時DES靶向性好，全身副作用小。
藥物涂層球囊（Drug-Coated Balloon, DCB）是近年新興的一種介入治療手段，體現了“介入無植入”的新型介入理念。其通過球囊擴張把抗增殖藥物帶到血管壁上并均勻釋放，抑制血管內皮細胞、平滑肌細胞和成纖維細胞，發揮減少球囊擴張后再狹窄的作用，常用于支架內再狹窄、分叉病變、小血管病變以及有出血傾向的患者。
裸支架或球囊在DES或DCB產品中對恢復血管的通暢性和改善血流有重要支撐性作用，藥物的應用對減少血管內膜增生和炎癥反應及降低血管再狹窄的風險亦具有關鍵的助力作用。而DES或DCB中藥物藥代動力學特征評估可以反映局部血管毒性，了解藥物釋放動力學，將有助于從源頭設計DES或DCB的藥物釋放，實現最佳的藥物遞送方式及遞送量，降低局部血管毒性風險。
根據歐洲藥品管理局2008年發布的指導原則《Guideline on the Clinical and Non Clinical Evaluation During the Consultation Procedure on Medicinal Substances Contained in Drugeluting (Medicinal Substance-Eluting) Coronary Stents》[6]，可以將DES產品分為以下A、B、C、D四類，具體如下：
1. 該組合產品中的藥物成分已經在上市的組合產品中使用；
a) 和上市產品有類似的藥物釋放特征(A)：
i.相同的支架材料、涂層和相同的遞送系統；
ii. 相同的支架材料，不同的涂層和遞送系統；
iii. 不同的支架材料，相同的涂層和遞送系統；
iv. 不同的支架材料，不同的涂層和遞送系統。
b) 和上市產品無類似的藥物釋放特征(B)；
2. 藥物成分是已披露或已上市的藥物但未在藥效組合產品中使用(C)；
3. 藥物成分是新的活性物質(D)。
對于Ai類DES產品，非臨床藥代動力學可以僅開展體外實驗，如藥物體外溶出實驗，以獲得藥物體外釋放動力學數據。對于Aii-iv、B、C、D類組合DES產品，開展臨床前實驗研究藥物成分的藥代動力學特征，應著重考慮組織、器官和全身系統的藥物暴露量和持續時間。此外，支架的幾何形狀、組織相容性和藥物疏水性等可能影響藥物的體內藥代動力學特征，開展臨床前實驗研究時應考慮這些影響的因素。
根據中國國家藥監局2018年發布的《冠狀動脈藥物洗脫支架臨床前研究指導原則》[7]以及2023年發布的《藥物涂層球囊擴張導管注冊審查指導原則》[8]，開展DES或DCB相關產品的體內藥代動力學研究時，建議對血液、治療部位血管組織、上游或下游肌肉/組織及遠端組織，例如跟腱、肝臟、肺和腎臟等組織器官中的藥物濃度進行分析，動態觀察上述部位藥物濃度的出現、達到峰值水平、低于定量限的變化趨勢。藥代動力學研究中，也需考慮DES或DCB重疊使用以及藥物劑量安全范圍上限，以評估最高藥物暴露劑量水平下的藥代動力學信息。此外，在藥代動力學實驗中合并考察藥物的安全性，即安全邊際（Safety Margin）劑量研究，以評估臨床治療劑量與中毒劑量間的范圍，充分保證動物試驗的藥物安全性結果能外推到各種臨床條件下的安全使用。安全邊際劑量通常是數倍于藥物涂層球囊的治療劑量，一般推薦選擇3-5倍的治療劑量，常采用4倍劑量。
種屬選擇
常見動物的血管結構和人存在固有差異，但長期研究表明，在動物中開展局部血管毒性和藥代動力學等研究仍是必要且可行的[9,10]。在眾多動物模型中，豬的心血管系統在解剖結構、脂蛋白代謝機制、系統功能特點、藥物反應性等方面與人類具有良好的相似性，并且豬的側支血管較少[11]。支架植入后內膜生長隨時間變化的特征類似于人，可以通過豬冠狀動脈支架模型預測支架誘導的血栓形成；另外，豬的正常血液學常數和血液動力學參數的測定值與人類近似，其凝血因子和纖溶活性與人的相近程度遠遠優于其它動物，并且豬與人類心肌細胞內均缺乏可促進大量氧自由基產生的黃嘌呤氧化酶系，且巴馬豬良好的機體承受能力保證了損傷模型建立的可行性及術后存活率，因此小型豬經常被用于DEC和DCB臨床前研究的動物種屬。此外，兔髂動脈的尺寸、分布和損傷反應也與人體血管類似，兔的動脈壁比豬更堅固，操作過程中不易破裂，所以兔也常被用做DEC和DCB臨床前早期研究的替代種屬[12]。
臨床前PK試驗設計
對于新的DCB或DES產品，首先建議通過數據調研確定DDCs產品分類（如A、B、C或D等）。對于B、C、D類DDCs產品，開展臨床前PK實驗研究時，根據適應癥，選擇適當規格器械，模擬臨床治療劑量。通過測定血藥濃度（每個時間點不少于3個平行）計算相關PK參數，包括血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）、峰值血藥濃度（Cmax）、達峰時間（Tmax）、消除半衰期（T1/2）以及總體清除率（CLt）等。此外，根據具體的DES或DCB特征，局部組織濃度測定對DDC有著重要作用，如下研究內容可作為補充：
設置常規劑量和最高暴露治療劑量兩個劑量組，研究藥物體內藥代動力學特征變化及安全邊際劑量；
監測DES或DCB治療血管部位組織的藥物濃度；
監測DES或DCB近和遠端血管組織中的藥物濃度；
監測DES或DCB遠段組織（如跟腱、肝臟等）中的藥物濃度；
測藥物濃度低于定量限。
圖2. 冠狀動脈示意圖。
LMCA:左冠狀動脈主干，LAD:左冠狀動脈前降支，LCX:左旋冠狀動脈，RCA:右冠狀動脈[13]
案例分析
如圖2冠狀動脈分布示意圖，一般可以在LAD、LCX和RCA中單獨或同時植入支架。在一項關于雷帕霉素洗脫支架的研究中，通過分析支架上剩余藥物濃度可以看到支架植入1天后藥物在迷你豬體內累計釋放可達50%，隨后藥物釋放速率逐漸降低，植入60天后藥物累計釋放約90%，并在120天后全部釋放。冠狀動脈組織中藥物濃度顯示，植入1天后藥物濃度逐漸升高并在90天時達到峰值，120天后藥物濃度迅速下降，但仍維持在較高水平。支架植入1天后藥物在肝、腎和肺等組織中的濃度即達到峰值，14天后僅有少量藥物，30天后藥物濃度低于定量下限。整個實驗過程在血漿中藥物濃度均低于定量下限[14]。另一項關于紫杉醇洗脫支架研究顯示，血漿中的藥物在12小時內完全消除（如圖3）[15]，隨著藥物的緩慢釋放，藥物由血管組織逐漸分布到近心肌和遠端組織中，這也印證了支架藥物涂層的局部組織釋放的特征。
圖3. 支架植入后迷你豬血漿PK曲線[15]
預填充給藥系統
另一種常見的DDCs藥物遞送是以預裝針劑（Prefilled syringes, PFS）為代表的預填充給藥系統。以藥物治療作用為主的PFS歸于藥品范疇，在此不做討論。以器械作用為主的PFS主要包含醫美行業的含藥軟組織填充產品和美容針產品等（如除皺針或水光針）。預填充給藥系統結合藥物使用方式，通常是在軟組織填充劑或美容劑中添加麻醉藥成分，通過局部麻醉減輕注射時造成的疼痛，輔助器械使用。
PFS產品使用時注射角度、深度、注射時間、組織創傷程度及因操作導致的個體差異等均可能影響藥物在體內的藥代動力學特征。根據FDA指導原則《Bridging for Drug-Device and Biologic-Device Combination Products Guidance for Industry》建議[16]，如有類似PFS產品已上市，如相同的適應癥、劑量、劑型和給藥途徑等，新PFS產品申請前應評估藥物PK特征是否類似。若PK特征基本無變化，則不需要開展臨床前PK或毒理實驗；如果新產品的Cmax或AUC等PK特征有變化，則需要評估這些差異可能產生的臨床影響。
種屬選擇
根據使用目的不同，大小鼠、兔和豬等都可以用于皮膚給藥的動物種屬[17,18]。豬皮和人的皮膚具有相似的組織學結構、皮膚厚度、毛囊結構、皮下脂肪、皮下血管、膠原結構及其排列方式等[19]。Bartek等通過放射性同位素實驗比較了幾個常見藥物在大鼠、兔、小型豬和人的經皮吸收（Percutaneous absorption）差異。如圖4顯示，藥物經皮膚滲透吸收水平由高到低依次為兔、大鼠、小型豬和人。小型豬和人的經皮吸收曲線最為接近，具有相似的的吸收速率和吸收程度[20]，在醫美產品的器械研究中4月齡的巴馬豬是最優選擇。
圖4. 大鼠、兔、小型豬和人經皮吸收曲線[21]
臨床前PK試驗設計
如前所述，PFS產品使用時，注射方式、注射深度或注射體積等可能產生不同的藥物藥代動力學特征，開展PK實驗時應結合DDCs產品臨床使用場景，合理設計動物給藥，盡量保持給藥操作（如注射深度和體積等）和臨床一致。評估PFS產品中藥物成分的PK特征時，一般設置一個劑量單次給藥，劑量選擇臨床使用的最高劑量。還應考慮載藥基質對藥物清除半衰期的影響，必要時應適當延長采樣時間，以獲得更完整的PK曲線。每個采樣點建議設置3-5個平行以評估動物個體差異。局麻藥物本身具有體內快速清除的特點，且伴隨DDCs產品使用的濃度較低，如美容針劑中lidocaine加入量僅0.3%左右，PK研究時定量下限應在pg/mL級。PFS中含藥成分比類似產品劑量高時（或暴露量高于藥物單獨使用時的暴露量），也可以設置血管內給藥組以評估藥械組合后藥物成分的生物利用度等。建議針對具體的DDCs產品case-by-case設計實驗。
案例分析
交聯的透明質酸（cross-linked hyaluronic acid (cHA)）常被作為組織填充劑注射至面部皮膚，實現支撐填充或除皺的醫美目的。有實驗研究了兩種常用局麻藥（lidocaine和mepivacaine）在兩個醫美使用場景的cHA凝膠（PNT-1和PNT-4）中的體內、外動力學特征。如圖5A所示，cHA凝膠對藥物有緩釋作用，但兩種交聯程度的cHA對藥物體外釋放特征沒有影響，藥物均在6小時內基本完全釋放。載藥cHA經大鼠皮下給藥后，藥物在大鼠體內迅速吸收并快速消除，血漿半衰期為1~2小時（圖5B）。
圖5. 載藥cHA填充劑體外溶出（A）和體內PK曲線（B）[22]
結語
DDCs產品兼具器械和藥物特征，受藥品和醫療器械雙重監管。藥械組合使藥物借助器械發揮作用，藥物的DMPK性質可能會在組合后被放大或縮小或產生新的DMPK特征。為了評估臨床前有效性或安全性風險，應根據全球不斷完善的法規要求，充分研究藥械組合后藥物的藥代動力學特征變化，提供充分的臨床前數據支持。藥明康德有全面的臨床前動物實驗測試和DMPK評價平臺，可高效助力DDCs產品研發及申報。
參考文獻：
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來源：藥明康德DMPK
