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一、前言

十二烷基硫酸鈉（SodiumLauryl Sulfate, 簡稱SLS）是制藥行業(yè)中是常用的一種陰離子表面活性劑，常用于各種藥物劑型中作為增溶劑和/或潤濕劑，以改善親脂性、難溶性藥物的溶解度和溶出速率。此外溶出介質(zhì)的配制中常使用SLS作為表面活性劑，以達到藥物的漏槽條件。

SLS為白色至淡黃色結(jié)晶或粉末，易溶于水，分子式為C12H25NaO4S，其結(jié)構(gòu)由十二烷基鏈（即十二碳的烷基鏈，C12H25-）與硫酸基團（-OSO3）結(jié)合，并帶有鈉離子（Na+）作為其陽離子部分（如圖1所示）。SLS具有兩親性，即一端為親水的硫酸基團和鈉離子，另一端為疏水的十二烷基鏈。這種結(jié)構(gòu)使得十二烷基硫酸鈉在水溶液中能夠形成膠束，具有乳化、起泡等表面活性。

圖1十二烷基硫酸鈉結(jié)構(gòu)式

二、SLS對口服吸收的不利影響

SLS中的十二烷基硫酸結(jié)構(gòu)帶負電，能夠在酸性條件下與一些發(fā)生質(zhì)子化的藥物分子反應，形成難溶性的藥物-十二烷基硫酸（Lauryl Sulfate, 簡稱LS）鹽，降低某些藥物的溶解性，發(fā)生沉淀現(xiàn)象。沉淀發(fā)生后不僅會使SLS的表面活性作用減弱，同時也會降低藥物的溶出，影響藥物的療效；此外，若前期研究不充分，在體外溶出試驗過程中使用了含SLS的溶出介質(zhì)，則可能會因為某些藥物與SLS形成難溶性鹽使藥物溶出度下降，使研發(fā)人員對實驗結(jié)果發(fā)生誤判。發(fā)生這種沉淀反應的驅(qū)動力是溶液中的離子積（ionic product, Q）與LS鹽的溶度積（solubility product, Ksp）之間的相對差異，當Q大于Ksp時會發(fā)生沉淀。

在固體分散體的開發(fā)過程中，有些制劑研究人員可能會在處方中加入SLS，以期進一步增加藥物的溶解度，提高藥物的口服生物利用度，但殊不知SLS還可能與一些聚合物發(fā)生競爭性相互作用，從而抑制聚合物對藥物的“彈簧-降落傘”效應，使結(jié)果適得其反。

然而，在藥物開發(fā)過程中，研究人員通常不會預先對以上這些現(xiàn)象進行深入研究，這大概是因為人們普遍認為這種現(xiàn)象不常發(fā)生，往往直到發(fā)現(xiàn)藥物溶出減慢或者生物利用度出現(xiàn)問題降低等情況時才開始著手調(diào)查原因，浪費了寶貴的時間，拖慢項目進度。

下面，筆者將通過兩個案例介紹SLS導致的藥物溶出降低這一現(xiàn)象的普遍性以及其如何降低藥物的口服生物利用度。 

三、案例分享

案例1：SLS能夠與很多藥物形成不溶性鹽

Guo等人研究了18種不同化學結(jié)構(gòu)的藥物，包括堿性藥物的鹽（鹽酸異煙肼、鹽酸苯海拉明、鹽酸二甲雙胍、鹽酸咖啡因、鹽酸煙酰胺、鹽酸川芎嗪、L-亮氨酸鹽酸鹽）、季銨鹽（鹽酸小檗堿）、堿性藥物（4-氨基苯甲酸、拉米夫定、利托那韋、厄洛替尼、胞嘧啶、氟胞嘧啶）、兩性離子藥物（諾氟沙星、左氧氟沙星、氟樂沙星、環(huán)丙沙星）在與SLS混合后的狀態(tài)，結(jié)果有14種藥物都發(fā)生了沉淀，盡管另外4種化合物沒有觀察到沉淀現(xiàn)象，但通過傅里葉變換紅外光譜（FTIR）發(fā)現(xiàn)其中3種藥物還是與SLS發(fā)生了分子間相互作用，形成的是易溶的藥物-十二烷基硫酸鹽。這些事實足以說明SLS與藥物形成難溶性鹽這一現(xiàn)象具有一定的普遍性。

Sun等人進一步通過實驗證明了諾氟沙星（NOR）與十二烷基硫酸鈉（SLS）之間形成了鹽[NORH+][LS−]·1.5H2O。晶體結(jié)構(gòu)顯示，SLS中的疏水性的甲基基團占據(jù)了[NORH+][LS−]·1.5H2O晶體的表面，從而增加了其疏水性，降低了在水性介質(zhì)中的潤濕性。

案例2：SLS與聚合物發(fā)生競爭性相互作用

Qian等人以醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMC-AS）為聚合物制備了泊沙康唑固體分散體，并考察了SLS對其影響。結(jié)果表明，HPMC-AS能夠顯著抑制泊沙康唑的結(jié)晶（從少于10分鐘延長至超過4小時）。然而，SLS能夠消除HPMC-AS的這種結(jié)晶抑制作用，導致泊沙康唑在30分鐘內(nèi)快速結(jié)晶。研究者進一步并察了其片劑處方中添加SLS后對生物利用度的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，未添加SLS的制劑在體內(nèi)表現(xiàn)出了顯著更高的生物利用度，其最大血藥濃度（Cmax）和藥時曲線下面積（AUC）分別比添加了SLS的制劑處方高了約2.5倍和3.4倍（圖2）。

圖2 SLS與HPMC-AS發(fā)生競爭性相互作用，降低藥物口服生物利用度

研究者通過2D-NOESY發(fā)現(xiàn)，HPMC-AS的羥丙基團上的質(zhì)子與HPMC-AS的纖維素鏈，以及SLS的疏水尾部的質(zhì)子之間強NOE相互作用，這表明SLS的疏水尾部與HPMC-AS的羥丙基和纖維素鏈非常接近。換句話說，HPMC-AS和SLS之間形成了疏水性相互作用。HPMC-AS和泊沙康唑之間的分子相互作用有助于抑制沉淀中無定形PSZ的結(jié)晶，而SLS與HPMC-AS競爭性的相互作用可能會破壞泊沙康唑和HPMC-AS之間的相互作用，從而降低了HPMC-AS抑制藥物結(jié)晶的能力。

另外有研究者發(fā)現(xiàn)SLS也能與固體分散體制備中常用的一種聚合物PVP-VA之間發(fā)生相互作用，降低了PVP-VA對索拉非尼口服生物利用度的增效作用。雖然SLS的加入能夠提高索拉非尼的溶出速率，類似于一個有力的“彈簧”將藥物釋放到溶液中，然而SLS似乎損害了PVP-VA作為有效“降落傘”的能力，導致含SLS的處方生物利用度反而不如僅含PVP-VA的處方。

四、結(jié)語

以上案例對制劑人員在設(shè)計含SLS的處方時具有重要的參考意義，警示我們不僅需要警惕十二烷基硫酸鈉可能與某些藥物發(fā)生化學反應生成沉淀，而且需要關(guān)注十二烷基硫酸鈉還可能與某些聚合物發(fā)生相互作用降低聚合物對藥物的“彈簧-降落傘”效應，這些不利影響均有可能降低藥物的口服生物利用度。

參考文獻

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