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嘉峪檢測網 2025-02-12 16:35
摘 要
在現行的國家藥品生產質量管理規范（GMP）中，多個章節提到了需要防止交叉污染。在設備章節[1]中明確指出：“設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途，應當盡可能降低產生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。” 為了有效防止交叉污染，尤其是在共用生產線上，必須對設備進行徹底的清潔，并經過清潔驗證來證實清潔效果，以確保不同產品或批次之間的殘留物保持在可接受的水平之內。
1、罐子的特點
縱觀整個系統，由于罐子的內表面積較大，管口眾多，內件相對復雜，它們往往成為清潔過程中的主要風險點。
罐子的清洗一般通過噴淋球實現在線清洗，噴淋球的全覆蓋是容器清潔的必要條件，因此噴淋球覆蓋測試也成了清潔驗證的前提條件。
為了順利完成噴淋球覆蓋測試，降低后續驗證與清潔過程中的風險，企業不應只局限于測試階段，而應全周期考慮如何實現覆蓋測試的成功。
琺成制藥系統工程（上海）有限公司基于多年的工藝設計、容器設計、容器制造、模塊系統建造、自控集成以及GMP驗證方面的經驗，系統化、全周期地考慮如何實現罐子噴淋的全覆蓋。
2、設計考慮
質量源于設計，應基于清洗的目標罐的尺寸、結構以及污物的性質和狀態，來設計合適的管道尺寸、噴淋球的類型和數量，以及所需的流量及壓力。同時，還需考慮后續清洗過程中所需的清潔劑種類、濃度、清洗溫度和時間，從而進行一個綜合的系統設計[2]。
管口的數量和分布是在工藝、容器和三維等專業評審階段確定的。設計時應綜合考慮工藝需求、容器狀況和人體工程學等因素，進行合理的管口布置。在必要時，可以采取集中布置或非同心圓布置，以便于管口的清洗。某些設計還特別設置了攪拌槳葉背面洗球和人孔專門洗球。
在設計時，應考慮減少噴淋的陰影區域，例如采用無菌法蘭口、喇叭口，以及更小的管口高徑比和更寬的內伸件環形空間等設計，如圖1所示[3]。
圖1 管口設計
建議d≥1″，更小的高徑比L/d≤2，更大的環形空間 L/A≤2
罐內的攪拌裝置、擋板、內伸管、傳感器探頭等部件，應為可排凈設計，避免水平臺階、凹槽、不規則表面，確保傾斜排水。所有與工藝接觸的管口及部件，都應采用潔凈設計，避免外露螺紋，確保側壁管口傾斜排水，人孔設計宜為凹陷式，避免扁平設計[4]。
3、供應商管理
噴淋球作為確保覆蓋效果的關鍵部件，其設計及制造過程至關重要。在使用過程中，我們注意到噴淋球的差壓和流量值與供應商提供的特性曲線存在較大偏差。此外，即使更換為同一家供應商的同規格噴淋球，測試結果也表現出差異。進一步的調查分析揭示了問題的根源：一些供應商生產的同規格固定式噴淋球在開孔大小和數量上存在不一致性。這些差異給我們的測試和使用帶來了諸多不便。
為了解決這些問題，我們進行了專項分析和測試，并據此更新了合格供應商名錄。同時，我們加強了對來料的檢驗工作，以確保噴淋球的一致性。通過在測試過程中積累的大量數據，我們能夠進行更優化的設計和選型，從而減少了測試所需的時間，并提高了產品的可重復性。
4、制造過程
罐子的制造必須依據已批準且確認無誤的圖紙進行，確保罐子內表面的光潔度滿足設計要求。常見采用的內表面處理方法包括機械拋光或電解拋光，這兩種方法都能使表面糙度達到≤0.8?或≤0.4?的標準。在拋光過程中，應避免使用拋光蠟，盡管它能縮短拋光流程和處理時間，但拋光蠟殘留于微觀表面，難以清除，這將影響后續的鈍化處理，并可能在未來使用中逐漸釋放，對產品質量構成潛在風險。
罐子內表面處理完成后，應確保無裂縫、縫隙、凹槽、明顯凹坑等缺陷，并且所有過渡區域都應進行圓滑處理。
對于具有特定方位要求的噴淋球，必須配備定位裝置，以確保在拆卸后能準確無誤地重新安裝。
5、測試要求
噴淋球測試依據工藝專業提供的清洗流量和壓力參數進行，旨在確保在實際現場條件下，系統能夠穩定提供測試階段所需的流量和壓力。
由于罐子上封頭的管口眾多，制造過程中往往優先對上封頭進行噴淋球測試，以便于過程優化和調整，從而減少后續測試或整改所需的時間。
在測試開始前，必須確認所有內部組件（如攪拌裝置和內伸管等）都已正確安裝，并且內表面及組件都已徹底清潔。任何殘留的油脂都可能導致測試結果的誤判，進而引起重復測試。
配置濃度為0.08g/L~0.22g/L的核黃素（維生素B2）水溶液，均勻噴灑于管內壁、管口、擋流板、攪拌裝置等內部組件上。噴灑過程中應盡量減少液滴和徑流的形成。使用峰值波長為365nm，強度為4000μW/cm2的UV燈進行檢查，通過熒光反應來驗證噴灑效果，并進行拍照記錄。
測試過程中應詳細記錄清洗的流量、壓力和時間。清洗完成后，使用UV燈檢查是否有殘余的核黃素熒光，以確保覆蓋全面。如有需要，降低環境光線并增強熒光的可見度，以便對大型設備進行徹底檢查。檢查過程中應避免引入外部殘留的核黃素，以免造成誤判[5]。
6、總結
噴淋球覆蓋測試通常在罐體出廠前以及設備運行確認階段進行，以確保其符合法規要求和用戶需求。從風險管控和質量管理的角度來看，應對設備的整個生命周期進行嚴格的過程控制，力求一次性通過測試，并確保在后續使用中具有可重復性，以最大限度降低交叉污染的風險，從而最終保障患者利益。
參考文獻：
[1]藥品生產質量管理規范（2010年修訂），第七十一條，2011年03月.
[2]PDA TR29 美國注射劑協會 技術報告29 清潔驗證考慮要點，2012年.
[3]ASME BPE 2022 SD-3.4 Vessels.
[4]SME BPE 2022 SD-3.4 Vessels, SD-3.5 Agitators and Mixers.
[5]ASME BPE 2022 NONMANDATORY APPENDIX M SPRAY DEVICE COVERAGE TESTING
本文作者陳圣仁，琺成制藥系統工程（上海）有限公司質量及驗證部總監。
來源：制藥工藝與裝備
