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在這個(gè)談癌色變的時(shí)代，如果作為治療或診斷使用的醫(yī)療器械，出現(xiàn)了致癌性，小編相信這絕對(duì)是所有廠商都不愿承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于可能致癌的產(chǎn)品，為了保證使用的安全性，廠商都需要開展致癌性測試。所以，小編今天將和大家一起解讀ISO 10993-3:2014標(biāo)準(zhǔn)要求，討論如何檢測醫(yī)療器械產(chǎn)品的致癌性。

ISO 10993-3:2014致癌性測試概述

ISO 10993-3:2014討論了在測試動(dòng)物的主要壽命期內(nèi)，評(píng)估醫(yī)療器械、材料或其浸提物致癌性的過程和方法。一般來說，致癌性問題有可能通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來解決，可用的方法包括雜質(zhì)和浸提物的化學(xué)鑒定、患者接觸、證據(jù)權(quán)重（WOE）和作用方式（MOA）等。例如，可以通過文獻(xiàn)檢索來獲取材料的致癌性信息，以選擇適合的暴露途徑和時(shí)間。

但是需要說明的是，在沒有任何重大患癌風(fēng)險(xiǎn)的情況下，致癌性測試其實(shí)比較少用于評(píng)估醫(yī)療器械。除非有確切的信息證明，需要對(duì)最終醫(yī)療器械進(jìn)行致癌性測試，才會(huì)選用全生命期研究或轉(zhuǎn)基因模型進(jìn)行試驗(yàn)。

ISO 10993-3:2014測試策略

大多數(shù)情況下，對(duì)于遺傳毒物質(zhì)，都要考慮致癌性的風(fēng)險(xiǎn)。如果是非遺傳毒性物質(zhì)，在兩種情況下需要考慮致癌性測試：1）材料的降解時(shí)間超過30天；2）在體內(nèi)或人體腔道內(nèi)，引入的材料累積接觸超過30天。

但是，如果是以下情況，則需進(jìn)一步判斷：1）在人類使用方面有充足數(shù)據(jù)（如患者群體、治療部位、不良事件、患癌風(fēng)險(xiǎn)等）的材料；2）會(huì)引起腫瘤實(shí)體化的材料；3）方法學(xué)受限或其它試驗(yàn)預(yù)測值受限的情況。總之，在考慮是否應(yīng)進(jìn)行致癌性測試時(shí)，要盡可能明確該研究在評(píng)估人類風(fēng)險(xiǎn)方面的作用，并證明測試的必要性。

ISO 10993-3:2014樣本制備

進(jìn)行致癌性測試時(shí)，選用的樣本可以是：來源最終產(chǎn)品的材料、確定的化學(xué)物質(zhì)或特定的浸提物。一般來說，應(yīng)選用最終產(chǎn)品的代表形式進(jìn)行檢測。如果是產(chǎn)品的其他狀態(tài)，例如器械自身產(chǎn)生的磨損碎屑或原位固化的材料（如骨水泥、粘合劑和預(yù)聚物混合物），也可以用于測試，但是要遵循10993-12:2012標(biāo)準(zhǔn)要求，具體內(nèi)容可閱讀往期推文“ISO 10993-12:2012 樣本制備及參考品標(biāo)準(zhǔn)解讀”。

需要注意的是，動(dòng)物試驗(yàn)中使用的最高劑量為最大耐受劑量，或根據(jù)動(dòng)物模型調(diào)整后的劑量，該劑量應(yīng)選用人體最大暴露劑量的整數(shù)倍（重量或表面積/千克）。

ISO 10993-3:2014測試方法

關(guān)于測試方法的選擇，通常會(huì)考慮致癌性測試是否與慢性毒性測試相關(guān)。如果相關(guān)，則需另外參考指南文件OECD TG 453，否則需參考OECD TG 451。那么，這兩份指南文件到底有何來頭？又包括哪些內(nèi)容呢？小編在此跟大家做簡單介紹。

•指南文件OECD TG 453介紹

OECD (Organization for Economic Cooperation and Development)全稱為經(jīng)濟(jì)合作及發(fā)展組織，簡稱經(jīng)合組織。該組織會(huì)定期收集成員國的一些行業(yè)數(shù)據(jù)，制訂并發(fā)布相關(guān)指南文件，用于指導(dǎo)行業(yè)發(fā)展。其中，TG 453就屬于化學(xué)物測試的指南文件之一。該指南最早發(fā)布于1981年，主要用于指導(dǎo)測試各類化學(xué)品，包括農(nóng)藥和工業(yè)化學(xué)品。

因?yàn)榇蠖鄶?shù)慢性毒性和致癌性研究是在嚙齒類動(dòng)物中進(jìn)行，所以該指南文件也主要適用于此類研究。通常，用于慢性毒性/致癌性研究的給樣途徑有三種：口服、皮膚和吸入。給樣途徑的選擇，取決于測試樣本的理化性質(zhì)以及與人的接觸途徑。本指南重點(diǎn)介紹用于慢性毒性和致癌性研究的最常用途徑——口服途徑。

TG 453總共分為6個(gè)章節(jié)，內(nèi)容框架可見下表。該測試指南的研究目標(biāo)包括：1）與對(duì)照組相比，確定化學(xué)品的致癌性質(zhì)，例如腫瘤發(fā)病率增加、惡性腫瘤比例增加、或腫瘤出現(xiàn)時(shí)間縮短；2）確定腫瘤出現(xiàn)的時(shí)間；3）確定化學(xué)品的慢性毒性；4）鑒定慢性毒性和致癌性的靶器官；5）量效表征；6）明確未觀察到的不利影響水平（NOAEL）或建立基準(zhǔn)劑量起始點(diǎn)（BMD）；7）根據(jù)低劑量人體接觸水平推斷致癌作用；8）預(yù)測慢性毒性效應(yīng)；9）提供數(shù)據(jù)以驗(yàn)證相關(guān)假設(shè)。

•指南文件OECD TG 451介紹

測試指南OECD TG 451適用于只跟致癌性相關(guān)的測試。與OEVD TG 453相比，該指南文件的發(fā)布時(shí)間、應(yīng)用領(lǐng)域、適用動(dòng)物、研究途徑、研究目的和內(nèi)容框架都基本一致，只是在試驗(yàn)觀察項(xiàng)上，TG 451加入了對(duì)體重、食物/水消耗的監(jiān)測。但是，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和內(nèi)容上，二者的差異是很大的。大家可以根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和測試需要，再仔細(xì)研讀這兩份指南文件。

除了OECD TG 451和 OECD TG 451提供的測試方法外，大家還要了解植入測試方法。因?yàn)椋瑢?duì)于使用材料浸提液或特定化學(xué)物質(zhì)開展的致癌性測試，廠商通常需要回答一個(gè)問題，即“為什么材料的表面特性不需要納入考慮”。其實(shí)廠商可以通過植入研究，進(jìn)一步評(píng)估材料表面特性可能對(duì)人體造成的危害和風(fēng)險(xiǎn)。

研究表明，腫瘤通常會(huì)長在植入物附近，其生長頻率取決于以下因素：1）植入物尺寸（尺寸大的植入物會(huì)產(chǎn)生更多肉瘤）；2）植入物形狀；3）植入物的光滑程度（粗糙的植入物會(huì)產(chǎn)生更多肉瘤）；4）植入物表面積的連續(xù)性（植入物表面孔洞越大，腫瘤發(fā)生幾率越低）；5）植入物保留在體內(nèi)的時(shí)間。

另外，要特別注意的是，材料的植入量應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于人體最大暴露劑量，以提供足夠的安全邊際。在考慮動(dòng)物模型生理限制的前提下，應(yīng)將人體最大暴露量（體重或表面積/每千克）的100倍（安全系數(shù)）作為植入劑量。當(dāng)然，陰性對(duì)照組通常會(huì)選用形狀相似、無致癌性且臨床上可接受的材料（例如，聚乙烯）。

近些年，有些研究者使用轉(zhuǎn)基因模型（如rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠模型）來評(píng)估致癌性。因?yàn)檗D(zhuǎn)基因模型可以有效縮短試驗(yàn)周期（通常為6個(gè)月，正常模型為2年），而且能夠減少動(dòng)物用量，所以獲得了業(yè)界的一定認(rèn)可，但目前還沒有真正應(yīng)用于醫(yī)療器械的致癌性評(píng)估。

總結(jié)

通過全文介紹，關(guān)于如何開展致癌性測試，相信大家有了一定了解?？偠灾?，首先要基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作，判斷是否有開展致癌性測試的必要性。然后，要根據(jù)致癌性與慢性毒性是否相關(guān)，選用合適的參考標(biāo)準(zhǔn)和指南文件。最后，依據(jù)產(chǎn)品理化性質(zhì)及臨床使用途徑，按照標(biāo)準(zhǔn)和指南要求，開展致癌性測試。