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嘉峪檢測網 2021-10-31 21:35
摘要 Abstract
為支持古代經典名方的研發，古代經典名方相關的鼓勵性政策先后發布，行業的研發熱情日漸高漲。本文主要介紹了《按古代經典名方目錄管理的中藥復方制劑藥學研究技術指導原則（試行）》起草的相關歷史背景和政策法規依據，總結了按古代經典名方目錄管理的中藥復方制劑（即中藥3.1 類）藥學研究中存在的主要問題，闡述了指導原則的起草思路，以便于業界深入理解相關技術要求，同時提出了相關的研究建議，以期推進中藥3.1 類的研發、保障藥物的質量，傳承好中醫藥的精華。
In order to support the research and development of Ancient Classical Prescriptions (ACP), a number of incentive policies related to ACP have been released successively, generating increasing enthusiasm from industry for research and development of ACP. This paper mainly introduces the relevant background and regulatory basis for drafting the Guidance for CMC of Traditional Chinese Medicine Compound Preparations Developed from Catalogued Ancient Classical Prescriptions (Interim), summarizes the main challenges with CMC for traditional Chinese medicine compound preparations (TCMCP) developed from Catalogued Ancient Classical Prescriptions (CACP) (known as Category 3.1 TCM), elaborates the underlying ideas for the guidance, so that industry will better understand relevant requirements in this guidance. This paper also puts forward suggestions on drug development and registration with a view to promoting development of Category 3.1 TCM and ensuring the quality of TCM products and inheritance of TCM treasures.
關鍵詞 Key words
古代經典名方；中藥復方制劑；中藥3.1 類；藥學研究；研發；注冊；指導原則
ancient classical prescriptions (ACP); traditional Chinese medicine compound preparations (TCMCP); Category 3.1 TCM; CMC; research and development; registration approval; guidance
古代經典名方是歷代醫家臨床經驗的總結，是中醫藥寶庫的精華。為支持古代經典名方的研發，相關鼓勵性政策先后發布，業界的研發熱情日漸高漲。2020年9 月28 日，《國家藥監局關于發布〈中藥注冊分類及申報資料要求〉的通告》[1] 將“古代經典名方中藥復方制劑”的注冊分類細分為“3.1 按古代經典名方目錄管理的中藥復方制劑”（以下簡稱中藥3.1 類）和“3.2 其他來源于古代經典名方的中藥復方制劑”2種情形，并進一步明確了中藥3.1類的研發注冊途徑。
為更好開展中藥3.1 類的藥學研究，保障研發藥物的質量，國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）立項起草中藥3.1 類的藥學研究技術指導原則。通過梳理中藥3.1 類的相關歷史背景及政策法規依據，開展座談研討和文獻調研，總結中藥3.1 類的主要共性問題，理清起草工作的思路。經起草初稿、反復研討修改，形成了《按古代經典名方目錄管理的中藥復方制劑藥學研究技術指導原則（征求意見稿）》，于2021 年4 月26 日通過藥審中心網站公開征求意見和建議[2]。2021 年8 月31 日發布了《按古代經典名方目錄管理的中藥復方制劑藥學研究技術指導原則（試行）》（以下簡稱《指導原則（試行）》）。
本文介紹了中藥3.1 類藥學研究技術指導原則的起草背景、藥學研究中存在的主要共性問題，闡述了指導原則的起草思路，同時提出了相關的研究建議，以期業界深入理解相關技術要求，并有助于中藥3.1 類的研發。
1 起草背景
從早期相關概念的提出，到《中醫藥法》[3] 中明確概念，再到各種配套文件出臺（相關的法規政策文件詳見表1），通過業界不斷研究、討論、論證，完善了中藥3.1 類的技術要求。
1.1 早期相關概念的提出
2007 年版《藥品注冊管理辦法》附件1《中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求》[4] 已提出在中藥注冊分類“6. 未在國內上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑”下的“6.1 中藥復方制劑”包含“來源于古代經典名方的中藥復方制劑”。2008 年，《中藥注冊管理補充規定》[5] 第七條明確“來源于古代經典名方的中藥復方制劑”的具體概念，并規定該類中藥復方制劑的具體目錄需要制定發布，注冊時可僅提供非臨床安全性研究資料，并直接申報生產，但不發給新藥證書。
“來源于古代經典名方的中藥復方制劑”作為當前中藥3.1 類的前身，與中藥3.1 類的內涵基本一致。但由于古代經典名方的確定及相關關鍵信息的考證工作需要必要的時間和過程，相關工作未取得進展。
1.2 落實藥品審評審批改革要求和《中醫藥法》精神
2015 年8 月，《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》[6] 提出“鼓勵以臨床價值為導向的藥物創新”理念，要求“簡化來源于古代經典名方的復方制劑的審批”。2016 年12 月，《中醫藥法》[3] 以法律條款的形式明確古代經典名方“是指至今仍廣泛應用、療效確切、具有明顯特色與優勢的古代中醫典籍所記載的方劑”，規定“在申請藥品批準文號時，可以僅提供非臨床安全性研究資料”。這2 個文件為推進古代經典名方中藥復方制劑的研發注冊奠定了基礎。
2018 年4 月，國家中醫藥管理局發布《古代經典名方目錄（第一批）》[7]，明確了麻黃湯等100首方劑的處方。
2018 年6 月，《古代經典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規定》[8] 提出經典名方制劑的研制分為“經典名方物質基準”研制和制劑研制2 個階段，規定了注冊審批的具體流程。該文件所附起草說明強調：簡化審批的目的不是為了降低技術要求，而是為了傳承發展好中醫藥事業；為保證經典名方制劑質量與療效的相對一致，需要建立從藥材源頭到飲片、中間體、制劑全鏈條的質量控制措施，且整個過程需與“經典名方物質基準”比對。
2019 年3 月， 為進一步推進古代經典名方中藥復方制劑注冊申報工作，國家藥監局綜合司公開征求[9]《古代經典名方中藥復方制劑的申報資料要求（征求意見稿）》和《古代經典名方中藥復方制劑物質基準的申報資料要求（征求意見稿）》的意見，提出中藥3.1 類申報資料的格式和內容整理要求，并進一步闡述了研究路徑和主要的技術要求。
1.3 進一步簡化流程，推進研發注冊
《古代經典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規定》提出由國家藥品監督管理局發布“經典名方物質基準”統一標準，各研究者均應以此為基礎開展制劑研究。此流程需經過“‘經典名方物質基準’研究→‘經典名方物質基準’申報→統一標準公示與復核→發布統一標準→制劑研究→制劑申報”等多個步驟，不夠簡化、耗時過長，不利于加快中藥3.1類的研發注冊。
為進一步簡化中藥3.1 類研發注冊，2020 年9 月，《國家藥監局關于發布〈中藥注冊分類及申報資料要求〉的通告》（以下簡稱《通告》）[1] 中明確“一次性直接提出古代經典名方中藥復方制劑的上市許可申請”，要求中藥3.1類“應提供按照國家發布的古代經典名方關鍵信息及古籍記載進行研究的工藝資料”，要在國家發布的古代經典名方目錄和關鍵信息基礎上開展研發工作，國家藥品監督管理局不再審核發布“經典名方物質基準”統一標準。《通告》在《古代經典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規定》基礎上優化了研發注冊流程，大幅縮短流程環節，簡化為“基準樣品研究→制劑研究→申報”。同時，《通告》將《古代經典名方中藥復方制劑的申報資料要求（征求意見稿）》和《古代經典名方中藥復方制劑物質基準的申報資料要求（征求意見稿）》[9] 中的資料整理要求一并涵蓋其中，不再單獨發布中藥3.1 類的申報資料要求。
2020 年11 月，國家中醫藥管理局、國家藥品監督管理局綜合和規劃財務司聯合發布《古代經典名方關鍵信息考證原則》《古代經典名方關鍵信息表（7 首方劑）》[10]，明確了關鍵信息的考證原則，公布了《古代經典名方目錄（第一批）》中苓桂術甘湯、溫經湯、一貫煎等7 首方劑的處方組成、藥材基原、藥用部位、炮制規格、折算劑量、用法用量、功能主治等關鍵信息，為7 首方劑的研究開發提供了重要依據。
至此，古代經典名方通過《中醫藥法》明確了概念，《古代經典名方目錄（第一批）》《古代經典名方關鍵信息表（7 首方劑）》等重要研究依據相繼發布，具體注冊類別、申報資料要求及注冊流程也基本明朗。2020 年11 月，藥審中心召開中藥研發座談會，征求企業代表、業界專家及學會協會代表對目前所需中藥藥學研究技術指導原則的意見，并根據業界的意見和建議，按照藥審中心指導原則制修訂工作的相關要求和程序，立項起草中藥3.1 類的藥學研究技術指導原則，為中藥3.1 類的研究提供指引。
2 研究中存在的主要共性問題
科技部重大新藥創制科技重大專項資助了6 家中藥企業對20首經典名方進行研究[11]，目前已取得一定研究成果，但在研究過程中也發現了諸多疑難問題，部分觀點存在分歧。通過與相關研究單位的研討及文獻調研，《指導原則（試行）》起草工作中梳理了中藥3.1 類研究中存在的難點和疑問，并提出了處理建議。
2.1 方劑原文轉換為關鍵信息難度大、分歧較多
《古代經典名方目錄（第一批）》中明確的內容僅是方劑原文，缺少基原、藥用部位等詳細信息，表述的劑量單位也與現代度量衡有所不同，而藥材基原、藥用部位、炮制方法、處方劑量、用法用量、功能主治等信息作為中藥方劑的重要組成，是中藥3.1 類研發的基礎和重要依據。因此，研究的第一步需要通過文獻考證等研究將各方劑的原文轉換為研究所需的關鍵信息。但文獻考證需要開展專業、系統的研究，一般企業缺乏相關技術儲備，不利于古代經典名方的研究開發。
如《本草綱目》中“古今藥物興廢不同”所述，伴隨漫長的歷史發展，由于藥材應用發展、人工種植技術進步等原因，產生諸如枳實[12]、黃柏[13] 的基原變化、桂枝的藥用部位及道地產區[14] 變遷等情況；隨著不同朝代的更迭和度量衡的變化，出現處方劑量折算觀點不一[15] 的情形；又由于地域差異和中醫流派眾多，不同地區和中醫流派在飲片炮制方法、用藥特點[16-17] 等方面往往存在差異。上述諸多因素導致不同地區、不同研究者對同一古代經典名方的關鍵信息考證結果很可能有所不同，較難形成共識。因此，作為中藥3.1 類研發的源頭，若不組織權威機構和專家研究考證，一方面可能導致研究者難以憑自行研究結果確定關鍵信息，難以開展相關工作；另一方面還可能導致同一古代經典名方不同研究者開發的制劑質量不一，難以獲得業界認同，影響中藥3.1 類的研發注冊與臨床應用。
針對此情況，《中共中央 國務院關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》[18] 第（九）條明確：“國務院中醫藥主管部門、藥品監督管理部門要牽頭組織制定古代經典名方目錄中收載方劑的關鍵信息考證意見。”一方面，由國家制定發布古代經典名方的關鍵信息，可大幅減少研究者對文獻考證的工作量，避免業界重復研究、減少資源浪費，加快中藥3.1 類的研發；另一方面，由國家組織權威專家對存在爭議的關鍵信息進行廣泛研討，可促進共識的形成。若研究者已開展某方劑的文獻考證且已形成一定成果，則可按要求[19] 將考證結果提交，為制定關鍵信息提供參考。國家已發布的7 首方劑關鍵信息，除飲片的具體炮制工藝、部分方劑的詳細制備方法需研究者進一步細化外，所需關鍵信息基本明確。綜上，中藥3.1 類的研發應以國家發布的古代經典名方關鍵信息為依據。
2.2 如何做好古代經典名方的傳承和轉化
古代經典名方的關鍵信息只是文字，如何將這些方劑信息轉化為臨床使用的中成藥制劑，在僅提供非臨床安全性研究資料的前提下，如何確保將原方的安全性、有效性傳遞給制劑，是中藥3.1類藥學研究的特點、難點和重點，也是古代經典名方傳承和轉化研究中的關鍵問題。
對于此問題，《古代經典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規定》提出先研究“經典名方物質基準”，再研究制備中藥3.1 類的制備工藝。此過程的內涵是根據關鍵信息研究制備“經典名方物質基準”對應實物，以再現古代經典名方的真實原貌，研究影響安全性、有效性的物理、化學、生物活性等質量屬性[8]，明確關鍵質量屬性，采用性狀[20]、含量測定、指紋圖譜[21] 等多項指標綜合表征對應實物的質量；再以制備具有相同質量的制劑為目標，開展制劑的工藝研究，從而將古代經典名方有效研發為中成藥。
《通告》在《古代經典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規定》的基礎上，進一步簡化中藥3.1 類的研發注冊流程，但其研究模式無實質變化，仍需根據國家發布的關鍵信息和古籍記載，研究、制備基準樣品，將方劑再現為實體樣品并對其開展質量研究，以橋接古代經典名方和中藥3.1類制劑，并將商業規模生產樣品的質量與基準樣品一致作為目標，開展制劑的生產工藝研究。因此，雖然不再發布“經典名方物質基準”統一標準，但基準樣品作為制劑研究的參照物，必須加以充分重視，只有在基準樣品研究明確的基礎上，才能保障制劑研究的質量。
2.3 缺少評價制劑與基準樣品質量一致的標準
中藥復方具有成份復雜、基礎研究薄弱、有效成份不明確、多靶點作用等特點[22]，而現有解析研究技術存在局限性，如何客觀、全面評價中藥的質量是中藥藥學研究和質量控制的難點。隨著中藥研究的深入和技術進步，以往的單一成份檢測對中藥復方的質控來說，往往缺少專屬性，與藥品安全性、有效性的關聯不明確，難以反映其整體質量情況，無法體現中醫藥理論的整體觀念，無法有效保障藥品的質量。因此，符合中藥特點的、反映中藥復方整體質量的評價指標亟待明確，評價基準樣品與制劑質量是否一致的標準亟待形成共識。
對于此問題，《指導原則（試行）》建議從反映水煎煮提取所得藥用物質的總量、提取工藝是否穩定的角度，在《古代經典名方中藥復方制劑物質基準的申報資料要求（征求意見稿）》[9] 提出的檢測項目（浸出物、含量測定、指紋圖譜等）基礎上增加“干膏率”這一指標，體現了中藥特點和整體質量評價理念；另外，根據征求反饋的意見，對于干膏率、浸出物、指標成份的含量、指紋/特征圖譜等不同評價指標，提出應具體情況具體分析，研究確定各指標的合理范圍，并評價樣品之間質量的離散程度，說明商業規模生產藥品的質量與基準樣品質量是否一致。
3 指導原則的起草思路
3.1 立足問題導向，圍繞特點闡述要求
一方面，起草《指導原則（試行）》的目的是解決業界的疑難問題，起草工作應以問題為導向。針對中藥3.1 類藥學研究中的主要共性問題，尊重中醫藥自身規律，充分考慮行業的現狀，提出研究應遵守的4 條基本原則，并依據《古代經典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規定》《通告》等規定，參考《古代經典名方中藥復方制劑物質基準的申報資料要求（征求意見稿）》《中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求》[23] 以及中藥新藥研究的相關技術指導原則，經反復探討形成《指導原則（試行）》。
另一方面，中藥3.1 類的研究涉及藥材、飲片、基準樣品、制劑工藝等多個方面，《指導原則（試行）》主要聚焦中藥3.1 類藥學研究的特點展開闡述，對于中藥新藥研究中均會涉及的藥材研究、飲片研究、提取成型等工藝研究、質量及質量標準研究等方面未過多贅述，研究者可參照藥審中心已發布的相關技術指導原則開展具體研究。
3.2 業界多方參與，形成廣泛共識
藥審中心在《指導原則（試行）》起草過程中注重業界各方參與，充分聽取意見。一是充分開展調研：藥審中心分別于2020年11 月、2021 年3 月邀請了多家生產企業、科研院所和學會的專家進行座談征求意見，了解研究中的問題和困難。二是注重多方參與：起草過程中邀請生產企業、科研院所和學界的專家參與討論，并通過藥審中心網站公開征求意見，廣泛聽取業界各方的意見和建議，就技術要求形成共識。
3.3 嚴格技術要求，傳承中藥精華
一方面，深刻認識藥品作為特殊商品，具有政治和民生屬性，堅持臨床價值為導向，貫徹落實“四個最嚴”精神，制定嚴謹的技術要求，讓公眾用上高質量的中藥。另一方面，要做好古代經典名方的傳承，保障中藥3.1 類的質量，促進中藥高質量發展。
4 研究申報的相關建議
4.1 堅持臨床價值導向，綜合評估立項
中藥3.1 類的臨床價值是決定其上市應用的根本原因，研發立項時應避免盲目跟風，要以研發高質量古代經典名方中藥復方制劑為目標，綜合考慮政策、臨床需求、市場競爭和投入產出比等因素，充分評估立項。如目前近9000 個上市的中成藥品種[24]中，來源于知名驗方的小柴胡顆粒共有96 個有效批準文號，據報道[25]，2016 年該藥品全國零售市場份額排名靠前的5 家企業所占份額總計約85.83%，其余文號持有企業的市場份額占比均較低。
4.2 踐行質量源于設計，固定藥味的基原和產地
古代經典名方一般由多個藥味組成。研究報道[26]，原料質量對中藥復方制劑的影響甚至超過生產工藝。基于質量源于設計的理念，藥材、飲片作為中成藥的生產原料，對藥物的安全性、有效性、質量穩定均一往往具有重要影響，在研究之初就應通過文獻和實驗研究做好相關設計和考慮。
對于中藥3.1 類，應根據關鍵信息固定處方各藥味的基原，通過研究固定產地并開展后續研究。主要考慮如下。
國家發布的關鍵信息是經文獻考證、充分研討所得共識，在“傳承精華”的基本前提下，研究所用的藥材基原（包括藥用部位）應與國家發布的古代經典名方關鍵信息內容一致。若關鍵信息中藥材存在多個可用基原，鑒于不同基原藥材的質量可能存在差異[27-28]，甚至影響藥物的安全性[29]，一般應固定使用其中一個基原；若確需使用多個基原的，應提供充分的文獻或研究資料作為依據，并固定各基原的使用比例，保證制劑質量穩定。
據文獻報道[30]，產地不同也會影響藥材的安全性、有效性。因此，固定產地是保證藥材質量乃至制劑質量相對穩定的重要措施，建議參考《中藥新藥用藥材質量控制研究技術指導原則（試行）》相關要求進行研究。
4.3 以基準樣品為切入點，充分開展生產工藝研究
中藥3.1 類的工藝路線（主要指提取得到藥用物質的環節）應當與國家發布的古代經典名方關鍵信息及古代醫籍記載一致。應根據實際的生產設備、商業規模生產等情況，以基準樣品為切入點，橋接古代經典名方和中藥3.1 類制劑，研究確定具體的生產工藝參數（如前處理、煎煮次數、濃縮程度等），切實保證中藥3.1類制劑的質量。由于《通告》明確不再審核發布“經典名方物質基準”統一標準，因此不同研究者的基準樣品、制劑的制備工藝應根據自身的實際情況研究確定。這樣可能出現同一古代經典名方不同研究者確定的制備工藝存在差異的現象，研究者應基于其具體設備、條件等情況，保障藥品質量。
古籍記載已提出某些藥味需后下，或要求“香氣出”時停止煎煮并服用，可見古代醫者也注意到了揮發性成份、熱不穩定性成份對藥物質量的影響。因此，工藝研究中還應就古籍中的特殊要求，關注可能與方劑功效相關的揮發性或熱不穩定性成份。另外，工藝研究應充分考慮商業規模生產的便利性、可操作性以及生產設備與工藝條件的匹配性。
4.4 多指標綜合表征質量，以研究成果指導生產
《指導原則（試行）》提出至少采用干膏率、浸出物/ 總固體、指標成份的含量、指紋/ 特征圖譜等指標評價商業規模生產制劑與基準樣品質量的一致性。其中， 干膏率是中藥復方制劑水煎工藝質量控制的重要質控指標， 體現了傳統水煎煮工藝制劑的質量控制特點， 較征求意見時提出的“出膏率”更準確，可避免流浸膏中含水量不同對測定結果產生影響。干膏率應作為制備過程控制指標列入制劑的生產工藝， 但干膏率波動范圍的具體要求存在爭議。經廣泛征求生產企業意見， 并通過分析多家生產企業已上市中藥制劑的干膏率數據， 為保證古代經典名方中藥復方制劑質量的穩定， 經反復討論認為以干膏率的波動范圍一般不超過均值的±10% 為宜。
研究者應基于基準樣品開展研究，對于不同的評價指標應具體問題具體分析，確定各指標的合理限度范圍。對離散程度較大的情況，應分析原因并采取針對性措施，控制其波動范圍，并充分利用研究成果指導生產，保證藥品質量的相對穩定。
4.5 做好源頭質控和生產全過程質控，建立質量標準體系
藥材、飲片作為中藥新藥研發和制劑生產的源頭，其質量是影響中藥新藥安全、有效和質量可控的關鍵因素。為充分保障中藥3.1 類的質量，有必要通過研究做好藥材、飲片的源頭質量控制。
中成藥往往經過提取、濃縮、干燥、制劑成型等多個工序，各生產環節均可能影響制劑質量，對制劑進行終端質控存在較大局限。因此，做好各工藝環節和關鍵中間體的生產全過程質控，是做好源頭質控外，保障中藥3.1類質量的另一重要方面。
綜上，中藥3.1 類的研究應重視作為中藥制劑原料的藥材質量，重視飲片炮制[31] 和制劑生產等過程控制，建立完善原料（藥材、飲片）、關鍵中間體和制劑的質量標準， 構建符合中藥特點的質量標準體系，保證中藥3.1類的質量。
4.6 關于穩定性研究
在征求意見過程中，有意見提出申報時提交18 個月長期穩定性考察時間過長。考慮到中藥3.1 類屬于中藥新藥，直接申請上市，應參照申請上市的中藥新藥要求[32] 提供穩定性研究資料。同時，也有意見提出若穩定性研究不充分，不利于保證藥品質量的穩定和使用安全，且獲批上市時有效期過短，不利于藥品的上市流通。因此，申報時提交的長期穩定性考察時間不宜過短。
4.7 關于注冊申報資料的整理
與一般中藥新藥研究比較，中藥3.1 類研究增加了基準樣品的制備和質量研究，以及評價制劑和基準樣品質量一致性的研究等內容。因此，在整理申報注冊資料時，應按照《中藥注冊分類及申報資料要求》將基準樣品的制備研究置于“3.3.4 制備工藝研究資料”項下闡述；評價制劑和基準樣品質量一致性的各指標對比研究結果應在“2.2.2 藥學研究結果分析與評價”項下匯總闡述，并在“3.3.5.7 生產數據和工藝驗證資料”項下闡述“干膏率”等制備過程控制指標的對比研究內容，在“3.4.2 質量研究”項下闡述“浸出物”“指標成份的含量”“指紋/ 特征圖譜”等質量控制指標的對比研究內容。
5 結語
隨著健康中國戰略實施、人民健康需求的提升，中成藥的研發被寄予更高的要求，起草制定《指導原則（試行）》是為了更好地貫徹《中醫藥法》等文件精神，基于研發實踐和產業的實際和發展要求切實引導中藥3.1 類的研發。相信《指導原則（試行）》的發布將進一步促進中藥3.1 類的研究開發，促進中藥的傳承創新和高質量發展。
來源：中國食品藥品監管雜志
