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隨著制藥水平不斷革新、科學技術持續進步、對藥物的認知不斷深入，監管體系不斷完善等，藥監部門鼓勵藥品持有人運用新的生產技術、設備等，不斷改進和優化藥物的生產工藝，持續提高藥品質量，提升藥品安全性、有效性和質量可控性。

由此可見：

1）盡管理想狀態下，我們期望變更不發生或者是少發生，但變是絕對的，不變是相對的，因此，對于每個藥企來說都不可能避開變更，更少不了變更管理；

2）在藥物全生命周期內，即從研發到退市的所有的階段，變更均有可能發生。在藥物生命周期各個階段發生的變更有不同的特點以及應對方式。對于藥物的研發階段以及技術轉移階段，由于初期需要不斷摸索處方工藝、質量標準、測試方法亦或工藝條件等，因此，對于前期的變更研究，可以說是頻繁的。

但后期會有進一步的工藝驗證研究及從產品未上市的角度思考，其變更的等級較低，變更相對簡單。換句話說，藥品上市后的變更管理是藥品全生命周期管理的重點。

3）藥物在獲得上市批準后或者是完成某個變更后并非一勞永逸，需要基于團隊內不斷更新的知識（產品認知、工藝了解、最新法規指南了解等）進行持續的變更，對于藥物的變更管理實行動態管理的方式。（參見知識管理與變更管理的關系圖--From ICH Q12）

近幾年來，國內監管機構對于MAH制度下的注冊持有人提出了明確的要求，指出持有人是藥品上市后變更管理的責任主體，為更好地做好已上市產品的變更管理，要加強學習，主動提升變更管理的能力和水平以及自身的研發能力和生產能力，更好地保障產品質量，持續提高創新水平，不斷提高產品競爭力。

變更的管理

制藥企業的實際工作過程中，往往會混淆變更和偏差，但是兩者是由本質不同的。制藥企業應該對于變更事先計劃，做前瞻性的變更管理，沒有所謂的計劃性偏差，因此，變更不能夠被偏差管理替代。

ICH Q12中對于基于風險的CMC（chemical，manufacture and control）變更中提出了“批準后變更管理方案（post-approval change management protocol，PACMP）”的概念，監管機構更加鼓勵企業做整體質量的變更考慮，且有計劃有步驟開展變更工作，同時這種基于風險的法規以及構建一個能將藥物不同生命周期橋接的統一風險控制框架，既是監管部門的期許也為藥企提供了變更管理的靈活性。

那么一個變更從啟動到關閉的整個閉環，一般會包含哪些變更流程呢？

藥物全生命周期所有涉及到的所有相關變更（微小變更、中等變更以及重大變更），均需要在公司層面體現變更并進行全覆蓋且涉及到變更相關的文件同注冊文件均應在質量部門進行長期保存。

變更分類及國內外法規對比

中、美、歐等不同的法規市場，對于變更有專門的法規條例，盡管會有區別，但是毫無例外，對藥物全生命周期的變更情況，按照其對藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產生影響的程度實行分類分級管理，區別在于是否需要事先批準或是實施后進行備案、年報體現等。

如下是不同法規市場對于變更分類對應關系表格：

對于不同程度的變更，分類好變更類別后，對于要求的技術研究方向在化藥、中藥以及生物藥相關的已上市藥品相關變更指導原則中，均有具體的描述，該處不做贅述。

案例及問答

國內外的法規盡管在底層邏輯上是一致的相同的，但是某些變更的評判尺度不同。

案例1：縮短藥物有效期，中國監管機構一般認為其為主要的變更類型，盡管縮短有效期，但需要提供研究數據，進行補充申請；而歐美一般屬于微小變更，實施后于規定時間內在年報中體現即可；

案例2：定量容器中非無菌藥品的單位 （例如片劑、膠囊劑）數量或標記量（例如克、毫 升）的變化，我國屬于微小變更，美國歐盟屬于中等變更。

問：針對化藥制劑中等變更，按照已上市藥學變更指導原則要求進行商業批規模的驗證，其研究樣品符合GMP放行標準，在完成備案后是否可以上市銷售？

答：《藥品上市后變更管理辦法（試行）》政策解讀中明確“二十五、備案的法律意義是什么？根據我國法律規定和國務院規定，備案不屬于行政許可，不存在許可類備案，《辦法》規定的備案均為告知性備案，由持有人對備案事項負主體責任。”因此，質量標準、生產工藝與注冊證書一致的商業規模批次藥品，其生產過程符合藥品生產質量管理規范的，在完成備案后，符合產品放行要求的，可以上市銷售；藥品上市許可持有人應當對上述批次藥品加強生產銷售管理和風險管理。

——摘自《陜西省藥監局對于變更的相關問題解答》

目前國產化替代的行業大潮流中，越來越多的客戶也面臨著在更換過或增加過濾器供應商后，如何界定變更分類的問題。

《已上市化學藥品變更技術指導原則（試行）》于2021年02月正式試運行，筆者用對比表格（《征求意見稿》以及《試行版》）分析其中對于無菌制劑生產工藝中變更除菌過濾器相關事項的內容：

《征求意見稿》在對于化學藥品在變更制劑生產工藝中，中等變更的界定為：除菌過濾器使用過程中主要工藝參數（key process parameters，KPP）或關鍵工藝參數（critical process parameters，CPP）不產生變化的前提下，還需“濾過材料和孔徑不變”?！对囆邪妗芬褜?ldquo;濾過材料不變”在中等變更的要求中刪除。

由此給我們一個訊號，監管機構對于變更的管理更加靈活，且鼓勵申請人采用一些監管工具，包括對產品和工藝的認知和理解、完善的控制策略、整個生命周期的風險管理及有效的藥品質量體系，來推動藥品質量的提高。

參考法規文獻

1. 《藥品管理法》

2. 《疫苗管理法》

3. 《藥品注冊管理辦法》

4. 《藥品生產監督管理辦法》

5. 《藥品上市后變更管理辦法（試行）》

6.  ICH Q12《藥品生命周期管理的技術和法規考慮》

7. 《已上市化學藥品變更的指導原則》

8. 《已上市化學藥品生產工藝變更研究技術指導原則》