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嘉峪檢測網 2024-09-19 17:24
目的：通過梳理質量風險管理理念在藥品行業應用歷程以及在各國法規中的要求，收集全球多個藥品檢查機構對生物制品生產企業檢查發現的問題，分析質量風險管理理念在生物制品企業的生產與質量管理中應用時存在的常見問題，并提出建議，促進生物制品生產企業科學使用質量風險管理理念。
方法：基于世界衛生組織、中國和美國藥品檢查機構的檢查報告，對生物制品企業在質量管理、機構與人員、廠房與設施、設備、物料與產品、確認與驗證、文件管理、生產管理以及質量控制與質量保證等方面涉及質量風險評估、控制的內容進行分類歸納并分析，針對性提出建議。
結果與結論：質量風險管理理念及工具已在生物制品全生命周期各個環節廣泛使用，但在生產質量管理方面的使用仍存在不能有效識別風險、風險評估不全面、控制措施不足、沒有定期回顧等問題，需逐步完善提高。本研究提出將質量風險管理理念貫穿于生物制品生產管理的全生命周期、質量風險管理需要多學科人員參與、增強對質量風險管理理念的深入認識、推動更好地應用等建議，以期促進提升生物制品生產企業質量管理水平，保證產品質量。
質量風險管理（quality risk management，QRM）是在藥品研發、生產和流通過程中主動識別和控制潛在質量問題、保證藥品質量的一種方法。ICH Q9 R1提出，在質量風險管理過程中，要意識到質量方面的風險只是總風險的一個組成部分，而重要的是，在藥品全生命周期中，應根據適當的基于風險的決策來確保藥品質量，維持藥品質量屬性以及保持產品安全有效［1］。
鑒于此，本研究在梳理質量風險管理發展歷程的基礎上，充分借鑒國內外質量風險管理相關法規，重點探討生物制品的質量風險管理，收集分析全球多個藥品檢查機構檢查生物制品生產企業時發現的問題，分析質量風險管理在生物制品生產質量管理應用中所存在的常見問題，并提出建議，促進生物制品生產企業科學使用質量風險管理。
1、質量風險管理的發展歷程
2006 年，ICH Q9 引用了“質量風險管理”內容；2008 版歐盟 GMP 指南附錄 20［2］和 2010 年我國新版GMP［3］均分別引用了“質量風險管理”的概念。早在1999 年 ，ISO/IEC 發 表 的 ISO/IEC Guide 51（safetyaspects——guidelines for their inclusion in standards）就對風險和風險管理分別作出了定義，Guide 51旨在降低因使用產品、過程或服務而引致的風險［4］，同時提到了風險在產品、過程和服務的全生命周期中，包括預期用途和可合理預見的濫用。
2000 年，ISO/IEC 發布的 ISO 14971（applicationof risk management to medical devices）對于醫療器械全生命周期的危害識別、風險評估和風險控制，監控控制措施的有效性做出要求［5］。ISO 14971 也提出風險管理可以成為質量體系的一個組成成分這一觀點。
2002 年，ISO/IEC 發布的 ISO/IEC Guide 73（riskmanagement—vocabulary—guidelines for use in stan?dards）將風險管理的詞匯進行了匯編［6］，主要包括基本詞匯、受風險利益相關者影響的個人或組織的相關術語、與風險評估相關的術語和與風險處理和控制相關的術語。ICH Q9中許多風險相關的術語都在這本指南中出現。
2003 年 ，世 界 衛 生 組 織（WHO）發 布 了 WHOtechnical report series， No. 908 （Application of HazardAnalysis and Critical Control Point（HACCP） methodol?ogy to pharmaceuticals），利用危害分析的臨界控制點（HACCP）的方法，避免已知的危害、降低風險，從而保證藥品質量［7］。可能引起質量問題的危害因素一定程度上可以通過GMP對成品制造過程中的關鍵操作和流程進行控制而降低。
2005 年，國際制藥工程協會（ISPE）發布 ISPE/GAMP good practice guide：a risk-based approach tocompliant electronic records and signatures，將風險管理與電子數據結合起來，通過電子記錄和簽名的方式控制風險，達到更好的生產質量［8］。
2005年，ICH Q9發布，這是第一個專門針對制藥行業解決質量風險管理問題、并得到國際認可的指南。隨后，ICH Q9在各個國家和地區得到實施：2006年，歐洲藥品管理局（EMA）宣布實施 ICH Q9；2006年，美國食品和藥物管理局（FDA）將 ICH Q9 刊登在聯邦公報上［9］；2013年，WHO采納ICH Q9 的概念，發布 TRS 981 Annex2［10］；2011 年 ，我 國 在 發 布 藥 品GMP、2019 年新修訂《中華人民共和國藥品管理法》［11］《中華人民共和國疫苗管理法》［12］時均提出風險管理的原則。2020 年，我國國家藥品監督管理局發布公告，明確ICH Q9在我國推薦適用［13］。
2、國內外質量風險管理相關法規
目前，國內外法律法規對于質量風險管理都作出了相關規定。我國在2010年修訂的新版藥品GMP第二章第四節中，3項條款均對質量風險管理進行了原則性規定［3］，第十三條明確，質量風險管理的原則在產品的整個生命周期中均適用；第十四條規定，應根據科學知識和經驗評估產品質量風險；第十五條規定，質量風險管理的方法應與風險級別相適應。藥品GMP（2010年修訂）的附錄1 無菌藥品中，第十條和第八十條分別對懸浮粒子的動態監測和無菌檢查的取樣基于質量風險管理的原則提出了相關要求。
2013 年，WHO 發布 TRS 981 Annex2，在 ICH Q9的基礎上，從質量風險管理過程、藥品質量風險管理應用、藥品監管部門的質量風險管理考慮因素以及風險管理工具 4 個角度對質量風險管理作出了解釋［10］。
2023 年 1 月，ICH Q9 R1 正式發布，在 ICH Q9 的基礎上，增加了對于風險管理方法學的具體描述［1］，詳述質量風險管理在應對因質量/生產問題引起產品可及性風險中的作用，附錄中也添加了對供應鏈控制中的質量風險管理的介紹。
2023 年，PIC/S 于發布 GMP PE 009-17（Part I），第一章第六節為質量風險管理，1. 13 描述了質量風險管理的兩項原則，分別是質量風險的評估基于科學知識和過程經驗，最終與保護患者安全相關，以及質量風險管理過程的努力程度、正式程度與文件記錄與風險級別相稱［14］。第三章、第五章、第七章和第八章分別從生產環境、交叉污染、供應商和質量缺陷管理方面來對質量風險管理作了描述。
3、生物制品的質量風險管理
生物制品指以微生物、細胞、動物或人源組織和體液等為起始原材料，用生物學技術制成，用于預防、治療和診斷人類疾病的制劑，如疫苗、血液制品、生物技術藥物、微生態制劑、免疫調節劑、診斷制品等［15］。
生物制品的生產工藝復雜，且易受多種因素影響，生產過程中使用的各種材料來源復雜，可能引入外源因子或毒性化學材料；制品組成成分復雜且一般不能進行終端滅菌，質量控制僅靠成品檢定難以保證安全性和有效性。所以，生物制品生產全過程中，質量風險管理必不可少。
如圖1所示，風險管理主要按照啟動質量風險管理流程、風險評估、風險控制、風險溝通和風險回顧的步驟來開展。在風險管理的全流程中，都可以根據當下的結果更改基于風險的決策內容。
圖1 典型的質量風險管理流程［1］
胡敬峰等［16］對2019—2021年其所在省份生物制品的生產檢查情況和缺陷項目進行統計分析，綜合缺陷項目的嚴重程度和發生頻次，認為生物制品生產質量風險主要集中在確認與驗證、質量控制與質量保證、無菌保證和生物制品生產管理4方面。針對這 4 方面分別進行質量風險分析后，提出“提高質量風險管理意識，基于產品工藝生命周期開展驗證工作”“落實法規要求，持續推動質量控制保證體系的有效運行”“強化無菌生產意識，完善無菌保證管理體系”“規范生物制品生產過程控制，保障產品安全性有效性”4 方面建議，這是質量風險管理在生物制品生產過程中的作用體現。
趙嵩月等［17］對病毒性疫苗的生產工藝基于風險管理的原則進行風險識別、風險評估，分析各個工藝過程的風險控制情況，最終給出監管檢查建議，認為其所在省份的疫苗企業風險管理多停留在經驗性分析階段，風險管理程序多停留在理論階段，風險評估較為片面，某些方面較為嚴重的風險可能被忽略。藥品檢查機構制定檢查方案時可以通過以往檢查檔案以及同駐廠檢查員溝通的方式了解該企業的主要問題和風險點，制定針對性強的檢查方案，提升檢查效率。
郭瑩等［18］針對疫苗的生命周期各階段質量風險管理進行研究，從制藥開發階段、技術轉移階段、商業生產階段和產品退市階段對高風險點進行評估，提出在開發階段需開展工藝評估識別工作，技術轉移階段應注意工藝設計風險評估，項目設計需加強設計審核工作，加強項目變更管理，提升信息追溯性，提升驗證活動充分性。同時也需要完善質量風險管理體系和藥品上市后不良反應報告及監測管理工作，建立和完善藥品召回制度，執行完善的產品退市風險評估和風險降低管控措施。
本研究小組前期曾通過向疫苗企業發送問卷的形式，向全國 45 家疫苗企業進行質量風險管理的調研［19］；調研結果顯示，ICH Q9在我國疫苗生產企業適用性較高，但個別環節上與Q9存在偏差；并提出“考慮制定或引進更多適合我國疫苗生產產業特點的質量風險管理標準或指導文件”“增加多種形式質量風險管理實例和探討，加強企業間、企業與監管部門間交流”兩方面建議。
綜上所述，在生物制品的生產過程中，質量風險無處不在，更好地利用質量風險管理理念，可最大程度發現生產過程中存在的問題，保障產品安全性和有效性。
4、生物制品生產質量風險管理常見問題分析
分析我國國內生物制品生產檢查、WHO 疫苗預認證檢查以及美國FDA的483警告信，質量風險管理相關的缺陷主要集中在質量管理、機構與人員、廠房與設施、設備、物料與產品、確認與驗證、文件管理、生產管理、質量控制與質量保證等方面。
4. 1 質量管理
4. 1. 1 風險評估
質量管理方面與風險評估相關的缺陷主要集中在風險評估系統不完善、未進行風險評估、進行風險評估但評估不到位、風險評估與生產實際流程不符等。
案例 1：風險評估 SOP未規定描述案例評估適用范圍（評估范圍有更新，應描述清楚并同步更新）；變更歷史中無批準風險評估報告的日期；無實時的風險日志；質量風險管理程序 X 年 X 月 X 日生效，未重新評估措施采取后，確保風險在可接受水平。
案例 2：生產工藝風險評估報告評估不充分，如對潔凈服的確認未評估對滅菌最大次數的影響、潔凈服仍采用晾干（與目前的烘干不一致）、對滅菌物品的接收描述為沒有任何理由表明由于接收會導致無菌失敗（未考慮到接收人員的影響）、未考慮人員及環境等方面的影響。
4. 1. 2 風險管理
質量管理方面與風險管理相關的缺陷主要集中在風險管理沒有采用合適的方法、措施和形式，或方法、措施和形式與風險級別不相適應。對于同級的風險，企業采取不同程度的處置方式，顯示出企業對風險管理的理解不到位。部分企業在體系文件中有對風險管理的相關規定，但在實際應用時由于理解出現偏差而無法具體實施。
案例3：潔凈區動態環境監測風險評估報告規定風險分值在6～18屬于中風險，中風險由評估小組評估決定是否可接受，但未明確標準，報告中針對相同風險 RPN 值（如 12）存在不同的風險接受結論，且無相關說明。
4. 2 機構與人員
機構與人員方面存在的主要問題包括無風險管理的部門、關鍵人員缺乏風險管理的意識、對人員的風險管理培訓不到位等。
案例 4：新員工培訓由其主管進行，存在對受訓者的偏見風險；無菌資質不詳細，沒有確切和具體無菌培訓，包括參與 MFT（培養基模擬灌裝試驗）的細節；缺乏對人員進入車間的培訓結果的評估；液氮儲存系統操作、清潔和維護標準操作規程的培訓沒有包括負責的QA。
4. 3 廠房與設施、設備
廠房與設施、設備方面存在的問題主要包括沒有及時識別廠房與設施、設備由于設計不合理、維護不到位帶來的風險等。
案例 5：ISO 5 和 ISO 7 分類區域具有難以清潔、多孔、產生顆粒且明顯污漬的設備或表面。①HEPA過濾器、板和回風口出現銹狀變色；HEPA 過濾器上有黃色殘留物；墻上有洞；ISO 5的LAFW內有一個破裂的有機玻璃防護罩。②ISO 5生物安全柜中工作表面/甲板下方存在灰塵和垃圾。③ISO 7 接待室中HEPA過濾擴散器出現類似銹跡的變色。
案例 6：灌裝線上有一個提拉門，可進入 A 級和延展層流至灌裝線的另一側，該問題屬于設計問題，無法避免在 A 級區域下進行無菌灌裝的過程中多次轉移、轉運或靠近加塞區時可能出現的任何潛在的風險。
4. 4 物料與產品
物料與產品方面存在的問題主要包括原輔料管理、中間品管理、成品管理、供應商管理、儲存與運輸管理等各環節沒有采取有效的風險控制措施。
案例 7：車間物料領取單只填寫了物料名稱，倉庫現場的物料合格供應商名單未明確每個物料適用的產品，如企業采購的無水葡萄糖有藥用級別和 AR級別，存在發放差錯的風險。
案例 8：未制定主種子批制備程序；細胞復蘇未檢測細胞活率和細胞密度；規定當污染未超過 2 瓶時，污染細胞瓶全部廢棄，未見污染的細胞瓶可以繼續傳代，存在潛在風險。
案例 9：企業目前僅有 1個漿站，最近于 20XX 年12月 2日進行現場審計，審計內容為依法執業、機構與人員、房屋與設施、血漿檢測等多項內容，均為有或沒有的內容，未基于原料血漿采漿、儲存、檢疫期管理的風險，對凍存時間控制、儲存冷庫是否出現不合格、回訪血漿的獲得過程檢測、具體血漿檢測過程等血漿質量和安全相關內容進行審計。
4. 5 確認與驗證
空調系統、水系統、各類生產設備等設備驗證以及除菌過濾、滅菌、清潔、病毒滅活等操作驗證，以及工藝驗證和效期驗證等內容，企業在基于風險開展相關驗證活動時開展的評估不充分，有部分環節沒有評估，或只從單一角度開展評估。
案例 10：直接接觸產品的部件和器具（如硅膠管、玻璃瓶、PP 桶、不銹鋼桶、過濾器濾殼等）清潔工藝進行評估存在以下問題：①僅從總有機碳的角度進行了清潔劑的評估，未充分考慮其他特征性檢測方法的可能；②未評估有毒區器具轉移出潔凈區時攜帶“臟物料”進行高壓蒸汽滅菌（造成有機物變性）后對物料清潔的影響；③評估中未對最后一次沖洗使用飲用水的風險進行足夠評估；④未評估注射用水溫度對清洗效果的影響，SOP明確要求沖洗使用的注射用水溫度應≥30℃，該要求不合理。
4. 6 文件管理
文件管理包括常規的紙質文件以及電子記錄，對電子記錄的保管沒有應用風險評估，未嚴格按照數據管理要求進行管理。
案例 11：視頻監控系統的 GMP 狀態沒有得到充分的識別，數據完整性管理沒有有效和全面地實施；未全面做風險評估來確定監控視頻是否需要保留以及保留多長時間（90 d、15 d）；將視頻從安全監控轉換為 GMP 質量記錄時，對視頻監控系統的管理要求無詳細 SOP描述，當視頻用于質量監督，如培養基模擬驗證或質量調查時，應遵循ALCOA原則，MFT分裝視頻僅記錄一部分；未能提供某灌裝線最近一次MFT過程視頻記錄；視頻監控室主要是安全監控，QA進入審核不應設置權限（QA 無權限 24 h 審核）；QA、生產管理和 QP 及高級管理人員在對現場的定期持續監督中未充分利用有效的視頻監控系統；視頻無法放大查看具體操作，只有IT部門才能使用該功能；中央監控室的電腦數量多，控制不當，不同的系統上顯示不同的時間。
4. 7 生產管理
生產管理包括生產現場管理、生產操作、防止污染以及交叉污染等措施等，問題主要集中在風險評估內容不全，沒有從人員、設施設備、生產安排等多方面考慮可能的污染風險。
案例 12：原液生產和毒種制備在同一區域進行且共用人流物流，采用錯時動態生產的方式，存在不同型別/批次的毒種制備和原液生產在同一車間同時生產的情形，進行的風險評估內容不全，未考慮人員交叉、生產器具、環境監測設備等共用產生交叉污染的風險，采取的措施為在同一天不同時段開展不同型別病毒的動態操作，更換型別時僅對毒種制備區域進行臭氧消毒。
4. 8 質量控制與質量保證
質量控制與質量保證存在的問題主要集中在質量控制實驗室管理、變更控制、偏差處理等多個方面。
案例 13：在 ISO 5無菌加工區域內產生微生物污染后，企業沒有進行充分的產品評估并采取適當的糾正措施。XXXX 年 6 月以及 XXXX 年 3～10 月期間，企業在 ISO 5分類的關鍵區域內檢測到微生物污染，但沒有采取適當的措施來糾正和防止微生物污染的再次發生。
4. 9 其他問題
其他問題包括在委托生產與委托檢驗、產品發運與召回、自檢以及其他藥品生產質量管理規范中存在的問題。
案例 14：持有人與受托企業質量管理體系銜接存在以下問題：受托企業與持有人均需對原液及制劑進行全檢，以持有人檢測結果進行產品放行，未規定兩個場地之間各項檢測結果允許的相對偏差范圍，如果超出限度規定，應如何開展偏差調查和風險評估。
案例 15：將 A 發往 B 的原液退回，從 B 到 A 的冷鏈運輸未進行驗證，收到退回的原液后，未對首次發運過程的溫度，在B期間的儲存溫度進行確認便驗收入庫，進行了原液運輸風險評估后，放行了退回的30 L原液，發往國外。
案例 16：自檢管理規程規定重大法規環境變化時需開展特殊情況自檢，但未按其文件規定在《生物制品附錄（修訂稿）》《藥品生產監督管理辦法》生效時開展自檢；自檢報告未基于質量風險管理（QRM）制定檢查清單，自檢發現一般缺陷 1 項/3 項，結合本次檢查發現缺陷情況，自檢效果存在不足。
5、對生物制品生產企業質量風險管理的相關建議
生物制品由于制造過程相對其他產品較為復雜，同時由于生物技術制造的產品很難進行表征［20］，生產過程對產品質量的影響較化學藥和中藥更直接，因此對生產全過程實施質量風險管理尤其重要。
5. 1 將質量風險管理理念貫穿于生物制品生產管理的全生命周期
風險評估較為片面，不能進行全面考慮，極有可能會忽略掉某些方面較為嚴重的風險，甚至避重就輕。隨著生物制品生產管理理念的變化，質量管理的理念已經從最初的生產管理到生物制品生產過程的全生命周期管理。從工藝設計、廠房和設施設備的建設，到人員的培訓、SOP的制定，都需遵循風險管理理念，充分開展風險評估，從源頭上規避風險。在物料和產品的管理、生產過程中、偏差產生后，也需要根據風險管理的原則來對風險進行評估和管理，不能因為質量檢測結果符合產品質量標準就放松管控，重視每一步的風險管理，才能保障產品的質量。
5. 2 質量風險管理需要多學科人員參與
本研究分析發現，部分企業雖然建立了風險管理程序，在生產質量活動中可以應用風險分析，采取相應的控制措施，但多停留在理論階段，不能很好地指導實際工作，在具體的應用上易出現評估不全面、評估不準確等問題；提示在開展分析、評估時需要更多不同專業，或者不同崗位人員共同參與（必要時組建跨職能主題專家團隊），排查可能的風險，避免盲點。
5. 3 深入理解質量風險管理的理念和內涵
質量風險管理在我國生物制品生產企業的應用歷史較短，部分企業在使用時仍存在生搬硬套，不能較好的與自身生產具體情況有機結合科學使用，需要進一步深入理解質量風險管理理念和內涵，靈活使用相關工具，推動與實際生產質量的關聯使用，更好地服務于生產質量管理水平的提升，確保產品質量。
致謝：本研究來自國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心組織開展的“中國藥品 GMP 及其附錄與 WHO疫苗相關技術標準對標研究”課題。感謝蓋茨基金會對本課題的資金支持。
參考文獻
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本文作者李武超，馬巖松，原茵，何文祺，謝正福， 國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心，廣東省藥品監督管理局審評認證中心，來源于中國醫藥導刊，僅供交流學習。
來源：Internet
