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IND是藥物進入臨床試驗前向監(jiān)管機構(gòu)提交的申請，需證明藥物的安全性、有效性（初步）、質(zhì)量可靠性。申請通過后，才能獲得開展人體臨床試驗的許可。以下主要闡述生物制品IND前的主要藥學(xué)工作框架：

一、組建團隊

前期一般先組建：工藝開發(fā)團隊、分析方法開發(fā)團隊。待工藝基本完成優(yōu)化后，就需要進入工藝確認階段，此時需要：工藝確認（中試生產(chǎn)）團隊、QC團隊（包括分析方法驗證團隊、質(zhì)量檢測等）、QA（包括設(shè)備驗證、現(xiàn)場QA等）。整個過程中QA和注冊需要在各個時間段內(nèi)進行把控。

明確受試者人群和產(chǎn)品種類

按照“以終為始”的原則，我們需要先想清楚究竟要做一個什么樣的藥物。產(chǎn)品的類型是什么？是單抗、雙抗、細胞？預(yù)期的臨床用途、給藥途徑、劑型是什么？只有先確定了這些，藥學(xué)研究才能有目標性的加以開展。

CMC）

藥學(xué)研究是申報的重點內(nèi)容，就好比是一座樓房的地基。只有在藥學(xué)研究充分的前提下，毒理、臨床的開展才有意義。藥學(xué)研究建議以QbD（質(zhì)量源于設(shè)計）的理念來進行。以下，分步驟進行簡述：

1、識別CQA（關(guān)鍵質(zhì)量屬性）：

前期我們已經(jīng)確定產(chǎn)品的類型和預(yù)期臨床用途之后，就可以通過文獻調(diào)研、研究者前期經(jīng)驗、患者需求分析等，進一步明確QTPP（目標產(chǎn)品質(zhì)量概述）了。在該步驟中，我們需要在QTPP中找到關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQA，并可以通過風(fēng)險評估（FMEA）確定CQA的優(yōu)先級。CQA一般包括以下：細胞鑒別、雜質(zhì)殘留、純度、微生物安全性、生物活性指標等；也可以參考相關(guān)指導(dǎo)原則、團體標準等加以制定。該步驟需同步進行分析方法學(xué)的開發(fā)工作。

需要注意的是：CQA的制定將貫穿于產(chǎn)品的整個生命周期。

2、識別CPPs（關(guān)鍵工藝參數(shù)）：

ICH Q8“CPPs需要被識別和控制使得產(chǎn)品達到需要的質(zhì)量屬性目標。”為了完成該步驟，我們可以先將產(chǎn)品的工藝流程圖分解為單元操作模塊（如：細胞培養(yǎng)、收獲、純化、制劑等），然后對單獨的模塊拆解到一個一個的工藝參數(shù)，對工藝參數(shù)加以分析確定哪些參數(shù)可能會影響CQA，對會影響CQA的工藝參數(shù)識別為CPPs。CPPs一般包括：溫度、pH、培養(yǎng)時間、細胞接種密度、培養(yǎng)基配方、補料策略等。

3、確定關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍：

進行DOE試驗設(shè)計，在小試規(guī)模下進行研究，考察不同參數(shù)范圍對CQA結(jié)果的影響，初步確認參數(shù)范圍。可以使用JMP軟件進行試驗設(shè)計和數(shù)據(jù)分析。

需注意：因為該步驟處于藥學(xué)研究的早期，研究人員可能沒有相關(guān)GMP的經(jīng)驗，容易任意修改方案或者對試驗記錄不重視，導(dǎo)致前期數(shù)據(jù)混亂、記錄丟失的現(xiàn)象；最好派遣研發(fā)QA進行協(xié)助，或者對研發(fā)人員進行數(shù)據(jù)完整性等規(guī)范的培訓(xùn)。另外，試驗的順序也很重要，可以按照影響CQA的程度來進行優(yōu)先級的排序。

4、工藝確認：

上一步驟，我們是通過小試確定CPPs的范圍；這一步，我們需要對工藝進行放大，進行多批次中試的工藝確認。工藝確認時，需注意：此時生產(chǎn)的設(shè)備需要進行驗證和計量，現(xiàn)場QA介入。

5、分析方法學(xué)的驗證：

與4同步進行。驗證內(nèi)容包括：專屬性、線性、準確度、精密度（不同分析方法對精密度的RSD值要求不一樣。例如細胞活性相關(guān)的，RSD值可放寬至20%）、耐用性、適用性；明確檢測限LOD、定量限LOQ、范圍。實行時，需具體問題具體分析，根據(jù)各自的分析方法項目來規(guī)劃需要進行的驗證內(nèi)容?？蓞⒖嫉奈募c指南有：ICH Q2（R1）《分析方法驗證：正文與方法學(xué)》，《中國藥典》四部（2020年版）：通則9101《藥品質(zhì)量標準分析方法驗證指導(dǎo)原則》。

6、穩(wěn)定性試驗：

藥品的穩(wěn)定性是滿足其臨床使用可及性的必備條件。穩(wěn)定性試驗分為：強力破壞試驗（影響因素試驗）、加速穩(wěn)定性試驗、長期穩(wěn)定性試驗、運輸穩(wěn)定性試驗、模擬臨床使用穩(wěn)定性試驗等。

試驗方案需包括：試驗人員及人員的職責劃分、試驗地點（若試驗地點后續(xù)發(fā)生變更，可能需要重新進行試驗）、試驗?zāi)康?、穩(wěn)定性試驗樣品（原則上，在產(chǎn)品生產(chǎn)的過程中，凡涉及不連續(xù)操作的步驟，其中間產(chǎn)物需要儲存的都需要進行穩(wěn)定性研究。樣品的生產(chǎn)工藝應(yīng)與正式生產(chǎn)工藝一致）、試驗物料及設(shè)備（設(shè)備應(yīng)經(jīng)過驗證和計量）、試驗方案（明確試驗批次數(shù)、檢測時間點）、試驗方法、接受標準和檢測依據(jù)。

需注意：該環(huán)節(jié)一定是建立在工藝（若工藝參數(shù)、生產(chǎn)規(guī)模、制劑輔料或內(nèi)包裝材料發(fā)生變更，需再次進行穩(wěn)定性試驗）和分析方法均確認的前提下進行的，任何偏離標準操作規(guī)程和方案的情況，均需啟動偏差調(diào)查。

四、IND申報資料準備（CTD格式）

IND申報資料中涉及藥學(xué)內(nèi)容的為：

模塊1：行政信息。包括：1.3.1說明書、1.3.2.1包裝標簽、1.3.3產(chǎn)品質(zhì)量標準和生產(chǎn)工藝制造和檢定規(guī)程、1.3.4.3研究者手冊、1.3.8.1原料藥、藥用輔料和藥包材證明性文件。

模塊2：概要綜述。包括：2.3藥學(xué)總體概述

模塊3：藥學(xué)研究資料。包括3.2.S原液、3.2.P制劑、3.2.A附錄、3.2.R附件（生產(chǎn)記錄、檢測記錄、方法學(xué)驗證報告等）。

在提交IND資料前，一定、一定、一定（重要的事情說3遍）要進行數(shù)據(jù)一致性核查；確保所提交的數(shù)據(jù)是準確的，而且原始數(shù)據(jù)可追溯。

以上就是生物制品IND申報前的藥學(xué)工作框架了。最后跟大家分享一個本人蠻喜歡的一段話“it is not enough to do your best , you must know what to do ,and then do your best. 僅僅做到最好是不夠的，你必須知道要做什么，然后做到最好。”工作也是如此，先要知道要做哪些，然后再去做；切勿起個大早，趕了個晚集。