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本文根據(jù)藥品審評中心化藥藥學(xué)一部王亞敏老師，在6月23日中國新藥雜志主辦的《2018中國創(chuàng)新藥高峰論壇》上的演講報告“創(chuàng)新藥藥學(xué)審評技術(shù)要求”整理而成。

新藥藥學(xué)審評的基本考慮

新藥藥學(xué)研究隨著研究進展不斷深入，在不同研究階段有不同的研究目的。提供的藥學(xué)研究資料要根據(jù)藥物自身的特性、給藥途徑、IND試驗是否涉及特殊人群，以及臨床研究階段的不同，提供不一樣的研究信息。

IND藥學(xué)研究信息應(yīng)重點關(guān)注臨床試驗中和受試者安全性相關(guān)的部分，這是審評最基本的考慮點。比如IND臨床批件會提到“臨床試驗樣品的雜質(zhì)水平不得超出臨床前動物安全性試驗所支持的雜質(zhì)水平”，這體現(xiàn)了保護受試者安全性的基本考慮。

對于注射給藥、眼用或吸入的藥品，若為無菌狀態(tài)，其IND申請可能比口服藥品要提供更多的關(guān)于無菌生產(chǎn)保證方面的說明。對于應(yīng)用新技術(shù)或復(fù)雜技術(shù)（發(fā)酵、提取、合成多肽、合成小分子核酸）或者一些藥械組合產(chǎn)品的IND，要比簡單的化學(xué)藥提供更多藥學(xué)方面的信息。Ⅲ期臨床的研究周期較長、受試者較多、臨床樣品需求量較大，同時伴隨研究進展獲得的藥學(xué)信息也逐漸豐富，所需提供的藥學(xué)研究信息的廣度和深度會比申報I期的時候要求更多。

新藥藥學(xué)審評的技術(shù)要求

總局在今年1月份發(fā)布了《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》。該指南主要參考FDA 1995年和2017年發(fā)布的IND Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期CMC的技術(shù)要求，更多的參考了2017年的技術(shù)指南。總局今年3月份發(fā)布了《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）Ⅲ期臨床試驗藥學(xué)研究信息指南》。對進入Ⅲ期臨床試驗藥學(xué)研究信息的一般要求給了明確的技術(shù)性文件，也主要參考了FDA 2003年發(fā)布針對Ⅱ期、Ⅲ期和2017年發(fā)布的IND CMC文件的一些技術(shù)要求。

《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）Ⅲ期臨床試驗藥學(xué)研究信息指南》的主要作用是：

1）對于研究者，明確新藥進行Ⅲ期臨床試驗時其CMC方面應(yīng)做到什么深度，該文件可以提供一個比較可靠的參考。

2）Ⅱ期進入Ⅲ期臨床試驗，不僅是臨床專業(yè)，也是藥學(xué)專業(yè)非常重要的溝通、交流和風(fēng)險控制的節(jié)點。在此節(jié)點，藥學(xué)部分會要求跟審評人開溝通交流會，討論Ⅲ期臨床的很多關(guān)鍵問題。此時申請人也應(yīng)對照Ⅲ期臨床藥學(xué)研究信息指南，看自己的研究是否做好進入Ⅲ期臨床的CMC準備。

新藥I期臨床試驗申請CMC的要求

《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》中，對工藝或質(zhì)量控制的要求根據(jù)臨床階段的不同做不同的要求。

■原料工藝或質(zhì)量控制

在原料工藝方面，Ⅰ期不需要提供和Ⅲ期一樣或NDA一樣詳細的根據(jù)，只需把制備工藝的流程圖和使用催化劑等工藝的資料。對于采用發(fā)酵工藝、提取工藝制備以及多肽、小分子核酸藥物等，需提供更多的制備工藝信息。分析方法在保密期的時候，不需提交全面完整的分析方法驗證資料，但至少應(yīng)提供方法的專屬性、靈敏度等關(guān)鍵驗證信息。上人體試驗前，質(zhì)量控制的研究還應(yīng)要完成遺傳毒性雜質(zhì)的研究評估和控制，這點與FDA CMC審評要求接軌。

■穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)遞交代表性樣品（如動物藥理毒理學(xué)研究樣品、擬用于臨床試驗的樣品）的初步數(shù)據(jù)及其他支持性穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。即不一定要提供三批樣品，可以提供目前有限批次的穩(wěn)定性樣品的數(shù)據(jù)，加上支持性研究數(shù)據(jù)。對于制劑，可能不同規(guī)格、不同處方，甚至不同工藝，但是這些數(shù)據(jù)只要能夠支持研究數(shù)據(jù)，都可以作為支持性數(shù)據(jù)來提交。

■制劑

Ⅰ期的制劑工藝不需要提供非常詳細的工藝信息，質(zhì)量控制標準的項目以及方法驗證也不需要提交全面完整的驗證資料，但是須要提供方法的專屬性、靈敏度等關(guān)鍵的和必要的驗證信息。

對于制劑，尤其創(chuàng)新藥，為了提高生物用度或者給藥途徑的需要，會使用新的在國內(nèi)外尚未使用過的新輔料，此時應(yīng)進行關(guān)聯(lián)申報，或者把制劑研究的資料放到制劑申報資料里一塊提交，而不能只提交輔料的標準。這是從安全性角度去考慮的。

制劑申報I期的質(zhì)量控制里有一個特別重要的問題，動物研究用樣品往往是拿原料藥簡單做了一個研磨，制劑工藝開發(fā)后會存在動物安全性研究樣品的暴露和制劑經(jīng)過微粉化和制劑工藝改進之后暴露存在體內(nèi)不一致的風(fēng)險。此時需對這種不一致可能對臨床安全性造成的影響作一個說明。

制劑和原料藥一樣，提供代表性樣品的初步數(shù)據(jù)及其他支持性穩(wěn)定性研究資料，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)能支持制劑的理化參數(shù)在臨床研究期間符合要求。

■其他

申報Ⅰ期臨床，申報資料應(yīng)該以紙質(zhì)和電子方式提交，格式和內(nèi)容可以參考ICH的CTD格式提交。還要求申請人在提交Ⅰ期CTD資料的時候，同時提交一份化學(xué)藥品Ⅰ期臨床試驗申請藥學(xué)研究信息匯總表，目的是為了方便審評，同時便于將來可以更好管理和比較創(chuàng)新藥在十年過程中CMC的變化。

IND臨床試驗中的CMC要求

INDⅠ期臨床申請批準之后，Ⅰ期到Ⅲ期會發(fā)生各種各樣的變更，最多的是劑型、規(guī)格、生產(chǎn)工藝等的改變，此時的風(fēng)險和變更的管理怎么來做，IND試驗中CMC要求如下：

在開展Ⅲ期臨床前，要求申請人與CDE進行溝通交流。對于一些特殊的品種，比如合成多肽或者小分子核酸，在批準IND時已跟申請人就Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的藥學(xué)部分該做的相關(guān)工作，召開藥學(xué)研究溝通會，并形成一個會議紀要，雙方都簽字認可。在IND期間，申請人就可按照雙方形成的會議紀要在相關(guān)的時間點完成藥學(xué)研究工作。

對于IND臨床試驗特別重要的一點是，臨床試驗的藥物應(yīng)該在符合GMP要求的車間制備。審核查驗中心正在起草臨床試驗用藥物的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。

新藥臨床試驗期間的變更

如在IND期間發(fā)生重大的藥學(xué)變更，申請人應(yīng)及時將變更的情況報送審評機構(gòu)。FDA 2003年發(fā)布的Ⅱ、Ⅲ期CMC的要求指出，對創(chuàng)新藥進入Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗期間，重大藥學(xué)變更分為兩類，一類按照年度報告提交即可，另外一類是歸屬為信息變更，包括變更原料藥的無菌工藝、變更制劑的生產(chǎn)工藝等，在FDA的指導(dǎo)原則里都屬于信息變更的范圍，都需要向FDA提交相關(guān)信息變更申請。國內(nèi)注冊申請人可以參考FDA指導(dǎo)原則，判斷哪些是屬于重大變更。目前藥審中心和專家正在起草新藥臨床試驗期間藥學(xué)變更的指導(dǎo)原則。

新藥Ⅲ期臨床試驗藥學(xué)研究信息指南

申報Ⅲ期要求提供更詳細的原料工藝描述，包括批量、參數(shù)或控制，以及起始物料的合理性和控制的很多問題；關(guān)鍵步驟的中間體控制；提供分析方法的總結(jié)驗證結(jié)果；提供支持Ⅲ期臨床試驗周期的穩(wěn)定性研究結(jié)果，也可以是支持性的研究結(jié)果和實際完成的試驗結(jié)果共同提交。

制劑申報Ⅲ期時，如果可能發(fā)生相互作用，比如眼用、吸入或者注射劑里含有脂類、表面活性劑以及脂質(zhì)體特殊材料的，為保證受試者的安全性，需在申報Ⅲ期時一并提供必要的相容性研究信息。

CDE也特別關(guān)注申報Ⅲ期樣品的生產(chǎn)商，會將其跟將來申報上市NDA時的生產(chǎn)商的質(zhì)量做橋接。申報Ⅲ期不需要提供工藝驗證，但如果是非常規(guī)工藝，或者制劑為特殊制劑如脂質(zhì)體或是微球，需要提供足夠信息保證工藝是穩(wěn)定的，這時需要資料或者研究來評估工藝Ⅲ期和NDA時都是相對穩(wěn)定和可控的。

從2月1日起，化學(xué)藥品注冊分類1的注冊申請申報NDA時適用ICH的M4，可按照M4的格式申報。

申報NDA時，藥學(xué)審評最關(guān)注的問題是關(guān)鍵的臨床批次。主要指關(guān)鍵的Ⅲ期臨床批次以及臨床前安全性試驗批次的數(shù)據(jù)。最后批準上市的產(chǎn)品，不管是原料藥還是制劑，在確定有關(guān)物質(zhì)、雜質(zhì)限度、溶出限度、含量限度等等標準數(shù)據(jù)時，都會溯源尋找關(guān)鍵臨床試驗批次的相關(guān)行為和數(shù)據(jù)，臨床前動物安全性試驗長毒批次雜質(zhì)的水平，這都是支持最后NDA批準時所有藥學(xué)水平最重要的批次。對于安全性試驗的樣品和關(guān)鍵臨床試驗的樣品均需要妥善保存，這一點非常重要、不能忽視。

新藥的藥學(xué)溝通會議

FDA 2001年專門發(fā)布了一個藥學(xué)溝通會議CMC的要求。在Ⅱ期結(jié)束進入Ⅲ期前，溝通會議里討論的重要問題包括：原料藥合成工藝的起始原料界定是否符合ICHQ11，這個問題不解決，等到NDA時再解決就來不及了；有關(guān)物質(zhì)的方法有沒有根本性的問題，這個方法可能根本就分離不出已經(jīng)有的雜質(zhì)；對于制劑和原料，Ⅲ期臨床試驗到底批量應(yīng)該做多大，也是一個重要的問題，這個問題到NDA的時候再解決也晚了，所以對于Ⅱ期結(jié)束/Ⅲ期臨床啟動前CMC會議，是一個關(guān)鍵的節(jié)點，是一個重要的會議。    

提前主動溝通交流是一個非常有效的手段，有助于加快研究和審評的進程。

《2017年度藥物審評報告》中，全年針對IND溝通達到300多次，藥學(xué)評價部門一年針對創(chuàng)新藥Ⅱ期完成/Ⅲ期啟動或者是針對NDA的溝通交流接近20-30次。CDE非常歡迎申請人在遇到相關(guān)問題時，主動與CDE溝通交流。

關(guān)于有條件批準，不僅基于Ⅱ期或者Ⅲ期數(shù)據(jù)，也應(yīng)該關(guān)注藥學(xué)問題。一般新藥Ⅱ期完成/Ⅲ期啟動時與CDE開展溝通交流會，但是建議更早討論，因為有條件批準的新藥CMC方面的問題更復(fù)雜，這對于FDA來說這也是棘手的問題。申請人團隊里臨床和藥學(xué)團隊應(yīng)該有非常好的交流，應(yīng)動用全公司最優(yōu)質(zhì)、最好的力量加速藥學(xué)研發(fā)，支持有臨床價值的、急需的藥品能夠有條件批準。

CDE目前也在做更多的努力，使審評指南更好地跟國際接軌，更好地服務(wù)于國內(nèi)創(chuàng)新藥的研發(fā)和注冊。