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嘉峪檢測網 2025-04-07 08:43
摘要：目的 以昂丹司瓊口溶膜為例，探討口溶膜仿制藥研究中藥學方面需關注的問題，為口溶膜仿制藥研發提供參考。方法 筆者通過檢索相關國外審評報告和文獻資料，對比分析不同地區上市昂丹司瓊口溶膜的處方工藝，并結合相關指導原則，探討口溶膜開發過程中的一般考慮。結果 圍繞昂丹司瓊口溶膜的處方工藝、質量控制、穩定性等方面的關注點，確定了膜劑的主要研究內容。結論 在口溶膜仿制藥開發中，應考慮臨床用藥需求，并結合原輔料性質，處方組成和生產工藝特點，合理設置考察項目，深入進行藥學研究，以提高口溶膜仿制藥的質量。
口溶膜是膜劑的一種，系指原料藥物與適宜的成膜材料經加工制成的膜狀制劑［1］。口溶膜是一種較新的劑型，1964年專利（GB1061557）首次出現口腔膜劑，2003年InnoZen上市第一個苯佐卡因口溶膜（非處方藥，Over the Counter Drug, OTC)），2006年日本上市第一個處方藥伏格列波糖口溶膜。口溶膜可以替代其他口服制劑進行使用，不僅起效快，還能避免肝臟的首過效應。另外，與口崩片相比，口溶膜的聚合物薄膜更薄（通常為50～150μｍ），柔韌性也更好，不易碎，可以彎曲［2-3］，口溶膜可有效避免吞咽帶來的窒息風險，不易吐出。截至今日，全球已有30多個口溶膜品種上市，涉及多個適應證。
昂丹司瓊是首個上市的高選擇性5-HT3受體拮抗劑［4-5］，為第一代止吐藥，在臨床上主要用于化療、放療和手術所致的惡心、嘔吐的治療。與其他劑型相比，口溶膜具有生物利用度高，不需用水送服，便于攜帶，使用方便，迅速起效等優點，尤其適合咀嚼或吞咽困難的兒童、老年患者服用，大大提高患者的順應性［6］。
本研究基于昂丹司瓊口溶膜國內外上市情況，查閱已上市昂丹司瓊口溶膜相關專利和國外公開審評報告，結合口溶膜制劑特點，從原料藥特性、處方工藝、原輔料和包裝材料、質量控制、穩定性等多方面探討索藥學研究的關注點，旨在為昂丹司瓊口溶膜劑及其他口溶膜劑的研究開發提供相關參考。
1. 國內外上市情況
1991年美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準Glaxo Wellcome INC公司的昂丹司瓊注射液（Zofran）上市，次年，其片劑上市，規格為4、8和24mg。昂丹司瓊口溶膜由APR Applied Pharma Research S.A.、MonoSol Rx LLC（美國市場）與Labtec TESA（美國以外市場）聯合開發，于2010年3月在歐盟批準上市；2010年7月，獲得美國FDA批準上市，商品名為Zuplenz，規格有4、8mg，為FDA批準的第一個口腔溶解薄膜，FDA審評報告［7］顯示昂丹司瓊口腔速溶膜按照505(b)(2)申請上市，使用NDA20-781（ZOFRAN ODT®,即GSK的口崩片）作為原研制劑。2019年3月茨基奧卡薄膜制藥株式會社的鹽酸昂丹司瓊口溶膜在日本上市，規格有2、4mg。2022年1月江蘇恒瑞醫藥股份有限公司的昂丹司瓊口溶膜在我國獲準上市，規格有4、8mg，是該品種在國內上市的首個仿制藥，也是恒瑞首個獲批上市的口溶膜產品。
2. 昂丹司瓊口溶膜藥學研究探討
藥學研究是藥品研發的重要組成部分，藥品的安全性、有效性和質量可控性均源于藥學研究的設計。口溶膜的藥學研究，應結合膜劑特點進行，關注原料藥的特性、輔料的選擇、生產工藝參數的確定和質量標準的制定以及穩定性的考察等。研究從處方組成、生產工藝、原輔料和包裝材料及質量控制等方面，闡述口溶膜藥學研究時應關注的重點。
2.1 參比制劑的確認
根據《關于發布化學仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》（2019年第25號），國家藥監局于2019年6月11日發布《關于發布仿制藥參比制劑目錄（第二十一批）的通告》（2019年第34號），Midatech Pharma Us Inc的Zuplenz(4、8 mg)可作為參比制劑；在第四十八批公告目錄（2021年第87號）中，增補Norgine Pharmaceuticals Limited的昂丹司瓊口溶膜（4、8mg）作為參比制劑，見表1。
2.2 處方組成
2.2.1 口溶膜常見處方組成
充分的處方工藝研究是保證藥品質量滿足臨床使用的重要基礎?？谌苣ぎa品［8］的處方組成主要包括原料藥、成膜材料和塑化劑。此外，為了加快口溶膜制劑的崩解速率、改善口感和外觀，以及提高產品穩定性等的考慮，還會增加崩解劑、矯味劑、著色劑、穩定劑和表面活性劑等其他組分。口溶膜應具有一定的耐折性、柔韌性，同時要在口腔中迅速崩解釋放，口溶膜的成膜材料、增塑劑的選擇和用量，是處方研究中的重點。結合口溶膜的特點，在處方開發中建議以膠液黏度，可涂布性，藥膜物理性能，成品的外觀、溶化時限、韌性（折疊法）、剝離性、干燥失重、溶出曲線等為指標進行處方研究。矯味劑的種類和用量以及對口感的影響，會影響患者用藥的依從性。甜味劑常用三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精鈉、甜菊糖苷等，芳香劑常用草莓香精、薄荷醇［9］等。其中，三氯蔗糖口感接近蔗糖，其余種類則需根據品種本身以及患者可接受性進行適當調整。對于某些味道難以掩去的品種，無法使用常規手段進行掩味，則需進一步研究其特殊的掩味技術。另外，給藥方式（口腔放置位置等）、口腔局部不良反應、黏膜黏附性和刺激性等［10］也會影響用藥的依從性，在處方開發時應一并考慮。
2.2.2 國內外已上市昂丹司瓊口溶膜處方組成對比
昂丹司瓊口溶膜在歐盟［11］、美國［12］、日本［13］以及中國已上市的處方組成見表2。
由表2可知，歐盟、美國和日本以及中國上市的昂丹司瓊口溶膜處方均不相同，但均含有制備膜劑所需的主要輔料如成膜材料和矯味劑。其中歐盟和日本的昂丹司瓊口溶膜成膜劑和甜味劑不同，但均選用相同的增塑劑；美國和日本的昂丹司瓊口溶膜成膜材料略有不同且美國處方中未使用增塑劑；美國和歐盟的昂丹司瓊口溶膜成膜材料和增塑劑均不同；中國、美國和日本的昂丹司瓊口溶膜成膜材料相同且均使用了三氯蔗糖。另外，歐盟和美國的昂丹司瓊口溶膜處方中均加入了遮光劑二氧化鈦，日本上市的昂丹司瓊口溶膜中雖然不含遮光劑，但日本補充說明文件（interview form, IF）［14］顯示昂丹司瓊口溶膜具有光敏性，未包裝放置在光照條件（每小時120萬流明）下，性狀變為褐色，且含量、溶出度均有下降，說明昂丹司瓊口溶膜對光敏感，日本上市的昂丹司瓊口溶膜采用鋁袋包裝，可有效避免光照。
2.2.3 昂丹司瓊口溶膜處方組成分析
結合原料藥特性及制劑特性，在昂丹司瓊口溶膜處方研究中主要關注以下問題：①成膜材料的種類和用量篩選：成膜材料是藥物的載體，多為高分子親水性材料，其性質直接影響膜劑的載藥量、溶化時限以及機械強度等，應具有良好的延展性、物理性能和適宜的黏度，能夠快速溶解或溶脹，處方開發時應關注成膜高分子材料的黏度和相對分子質量等；②增塑劑的選擇：增塑劑可降低成膜材料的玻璃化轉變溫度，增加膜的柔韌性，改善膜的機械性能，其作用效果主要依賴于所用溶劑、聚合物種類和用量；③矯味劑：為使口溶膜具有較好的口感，應根據需要添加矯味劑；④光敏感性：昂丹司瓊光照易降解，應對處方和包材進行合理設計，減少貯藏過程中的降解。
2.3 生產工藝研究及關注點
膜劑常用涂布法、流涎法、膠注法等方法制備［1］，口溶膜的制備方法還包括熱熔擠出法、壓制法、3Ｄ打印技術［15-17］等。根據昂丹司瓊口溶膜歐洲上市審評報告及專利［18-19］，其生產工藝為涂布法，生產步驟包括膠液制備、消泡、藥膜涂布、干燥、裁片和包裝等。
研究中通常應結合口溶膜特點，以產品外觀（如形狀、尺寸、厚度）、水分與片重差異含量均勻度、機械性能（耐折度、抗拉強度、斷裂強度、斷裂拉伸率等）、膠液黏度、溶化時限等［2］為指標進行生產工藝的開發。重點關注藥液的含量均一性（尤其難溶性藥物，膠液為混懸狀態時）、黏度、氣泡殘留等對涂布和產品質量的影響。在藥液制備工序，當攪拌速度較快時，藥液容易起泡，氣泡殘留對涂布工藝和產品質量均有一定的影響，需要增加消泡工序，并在中間產品控制或者過程控制中進行膜基質中氣泡殘留控制，如允許少量氣泡存在，應對氣泡直徑大小、數量等進行研究。同時成膜基質含量的均勻性也十分重要，其影響制劑劑量的準確性，為了實現組分的均勻分散，一般使用多步混合工藝，將某些組分先混合在一起，然后不同的溶液再次混合，形成最終的涂層溶液。昂丹司瓊口溶膜文獻［19］表明口溶膜生產過程先制備3種預混溶液，有含活性藥物的混懸液、矯味劑溶液和聚合物溶液，然后將前兩者混入聚合物溶液，可以避免成膜基質形成凝膠狀或團塊。
生產工藝研究中，需要對制備工藝與制劑關鍵質量屬性（CQA）的關系進行充分理解的基礎上來確定關鍵工藝參數范圍，并建立相應的控制策略。如藥液制備工序需要關注藥液配制順序、均質頻率、攪拌速度、均質和攪拌時間、料液控制溫度等；消泡工序需要關注消泡時間、真空度等；涂布干燥工序需要關注涂布間距、涂布速度和厚度、干燥的溫度和時間等；切割包裝工序需要關注切割速度、切片長度的控制等。此外，研發中還應關注生產設備、容器（如密封性、膠液掛壁等）等對制劑的潛在影響，必要時制定合理的控制措施。
生產中除需界定關鍵工藝步驟并確定關鍵工藝參數范圍外，還應對中間產品進行合理控制，建議將涂布前膠液（如性狀、黏度、含量均一性、氣泡殘留、微生物限度等）、涂布干燥后的藥膜（如外觀、單位面積膜劑質量控制、拉斷力、彎折實驗、水分、有關物質等）等作為中間產品控制。同時為進一步保證產品質量，可根據產品特點，建立有效的過程控制，如涂布前膠液的可放置時間和放置溫度；涂布干燥工序需要關注膠液是否均勻、是否有氣泡，涂布膜片是否光潔均勻；切割工序需要關注膜片性狀、尺寸、膜片質量檢查等；內包裝工序進行熱合密封性的考察。
另外，還需對中間產品存放時限進行研究（如膠液配制結束至涂布結束時間、膠液靜置存放時間、涂布結束至剪切包裝時間等）。
2.4 原輔料及包裝材料
原料藥直接影響制劑的質量，對原料藥的質量控制尤為重要，應對可能影響口溶膜劑CQA的原料藥理化性質進行分析，如：晶型、粒度、粒度分布及口感等。FDA［7］和歐洲藥品監管機構首腦會（Heads of Medicines Agencies, HMA）［18］的審評報告顯示，昂丹司瓊原料應符合美國藥典（United States Pharmacopoeia, USP)）中鹽酸昂丹司瓊質量標準［10］，主要質控項有性狀、鑒別、水分、熾灼殘渣、有關物質、雜質Ｄ、氯化物、含量，還應根據需要對重金屬、比旋度、殘留溶劑、晶型等進行控制。有文獻［20］表明，膜劑中藥物的結晶狀態是影響其質量的重要因素，藥物結晶的形成會降低制劑中藥物經黏膜透過量，影響藥物溶出，降低吸收效率。昂丹司瓊為多晶型藥物，研究時需關注制備過程中發生轉晶的可能，需提供晶型穩定性研究資料。另外，原料藥粒度對產品質量有較大的影響，當原料為低溶解度藥物（如生物藥劑學分類系統，Biopharmaceutics classification system, BCSⅡ類或Ⅳ類），且在藥液中處于混懸狀態，原料藥粒徑可能是影響膜劑質量的重要指標，如可能影響分散均勻性和產品溶出度等，應結合粒徑對制劑特性（如外觀、溶出度等）、生產工藝（如分散均勻性、存放穩定性）等的影響，考慮制定合理的原料藥粒徑控制范圍。昂丹司瓊在水中溶解性不好，當制劑制備過程中原料藥呈分散狀態時，應結合處方工藝的研究情況、制劑質量等對原料藥粒徑進行充分研究并根據研究結果制定合理的粒徑控制范圍。
口溶膜制劑開發中輔料也起著重要作用，如常用的成膜材料為水溶性聚合物，有聚乙烯醇、纖維素類及丙烯酸樹脂類等，成膜材料的功能性指標（如黏度、水分、成膜性、抗拉強度等），不僅對膜劑的生產工藝有影響，而且對制劑的質量（如溶化時限、溶出曲線、拉伸強度等）也會產生重要影響，需通過研究擬定合理的內控標準。輔料中的雜質也可能引發安全性風險或對產品穩定性產生影響。輔料的選擇還應考慮到可能引起毒性和局部刺激性等。通常所選用輔料的質量標準，應不低于現行《中國藥典》2020年版的要求。另外，口溶膜生產過程中使用到的離型膜，雖然在成品中已去除，但在生產過程中與藥液接觸，可能在干燥過程中遷移出有害物質，研究中建議對離型膜的材質、型號進行選擇，并制定合理的內控標準。
在包裝材料選擇方面，由于膜劑易吸潮，所用的包裝材料應具有良好的密封性，能夠有效防止污染和水分進入，且不得與原料藥或成膜材料發生作用。
2.5 質量研究與質量標準
口溶膜的質量評價主要分為物理（機械性能）評價及制劑學評價兩個方面（表3），在建立質量標準時通常結合藥典收載情況和制劑特性等來擬定適宜的項目，并制定合理的控制限度。歐洲藥典（European Pharmacopoeia, EP）和USP均要求膜劑具備適當的機械性能（包括拉伸強度等）。昂丹司瓊口溶膜（Zuplenz）FDA藥學審評報告［7］顯示質量標準包括性狀、鑒別、含量、水分、含量均勻度、溶出度、有關物質和微生物限度等。國家藥典委員會發布關于征求《中國藥典》2020年版丸劑和膜劑通則修訂草案公開征求意見［10］中對膜劑在生產與貯藏期間的要求進行修訂，增加了口感、口腔黏膜刺激性、水分、機械性能、微生物限度、溶出度、含量均勻度及殘留溶劑方面的要求，其中口感評價的研究方法可借鑒國家藥品監督管理局藥品審評中心發布的《兒童用藥口感設計與評價的技術指導原則（試行）》［21］的開發思路。
與普通片劑相比，口溶膜的溶出相對較快，原研Zuplenz?［7］在舌頭上平均10ｓ溶解，4～21ｓ內全部溶解，溶出度和溶化時限控制是口溶膜制劑的關鍵質量指標。USP、日本藥典（JP）和EP均規定膜劑應以合適的方法測定藥物的溶出度。進行溶出度控制時應關注溶出裝置選擇、溶出限度等，目前口溶膜制劑的溶出度試驗方法常見的包括槳法、籃法、槳碟法和流通池法等。根據文獻［17］口溶膜的溶出實驗使用了槳法加沉降裝置，防止口溶膜的漂浮或沉降，然而使用沉降籃時樣品有時可能發生折疊或彎曲，美國上市的昂丹司瓊口溶膜則使用了ＵＳＰＶ法：槳碟法（不銹鋼網碟）［22］。研究者可參考已有劑型的溶出度方法，結合劑型特點，優選合適的溶出裝置和溶出度檢查方法，合理制定溶出度檢查方法和限度要求?？谌苣ぴ诳谇恢锌焖偃芑芑瘯r限是影響口溶膜制劑質量及用藥依從性的重要指標，為保證產品質量并保證口溶膜具有較好的口感等［23］，建議對溶化時限進行必要的研究，應模擬臨床使用方法建立可行的溶化時限檢查方法（采用少量溶劑，如培養皿法［24］、膜濕潤質量法等），并與參比制劑進行比較，同時還要結合臨床使用中在受試者口腔中的溶化時間，來支持所采用方法及限度的合理性。
另外，質量研究中還需關注生物學特性的評價，常見的評價指標如刺激性、黏附性等［2］，需特別關注口溶膜在口腔的停留時間、對口腔黏膜的刺激性等。
2.6 工藝驗證
樣品的工藝驗證批量應與生物等效性（Bioequivalence, BE）批、商業化生產批量一致，并滿足《化學仿制藥注冊批生產規模的一般性要求》中的相關要求［25］。如有特殊原因，不能滿足相關要求，建議申報前與監管機構進行溝通。
工藝驗證至少為連續3批商業批規模，應包括可能的最差工藝條件，如停機再開機、更換離型膜時生產中的干預、偏差情況可能產生的影響等。在工藝驗證中，還應關注工藝參數和中間產品質量數據的積累，如藥液黏度、氣泡情況、涂布均勻性及精度控制、存放穩定性等，為過程控制和中間產品控制提供依據，以保證擬定生產工藝的穩健性。
2.7 穩定性
在進行穩定性研究時，通常參照人用藥品注冊技術要求國際協調會（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH）相關指導原則進行，需結合劑型特點擬定合理的考察條件，選擇適當的考察指標，除常規的性狀、含量、有關物質、溶化時限、溶出度（溶出曲線）、微生物限度外，建議增加對水分、膜劑相關質量指標（如撕裂強度、柔韌性）的考察。同時，因口溶膜易變形，還應采用適當的方法模擬在運輸、儲存、隨身攜帶（可能有跌落、褶皺等情況）等過程中可能受到的外力對藥膜完整性的影響，對可能的膜片碎裂進行考察［26］。
2.8 其他關注點
昂丹司瓊口溶膜FDA臨床審評報告［7］表明，Zuplenz按505b（2）申報上市，以口崩片為參比制劑。昂丹司瓊口溶膜FDA CHEMISTRY REVIEW(S)［27］顯示昂丹司瓊口溶膜（Zuplenz）上市時未對4mg規格產品進行生物等效性研究，主要是基于4mg規格與8mg規格處方組成比例，僅薄膜尺寸不同，同時結合溶出數據，FDA審評員建議接受4mg規格產品豁免BE試驗。在仿制制劑開發時，如涉及多規格豁免BE試驗時，建議參照《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》［28］等要求開展藥學相關研究工作。
3. 結語
惡心、嘔吐是腫瘤藥物治療的最常見不良反應，影響患者的生活質量，嚴重的惡心嘔吐還可能導致功能性活動受限、脫水電解質紊亂、自理能力下降、治療耐受性降低等嚴重后果［1，4-5］。昂丹司瓊口溶膜大大提高了患者依從性，有良好的臨床治療效果和安全性，為臨床提供更多的治療選擇。
本研究主要參考昂丹司瓊口溶膜FDA、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）等公開的審評報告并結合膜劑特點，探討處方工藝設計時應關注的重點，以CQA（如適宜的溶化時限和溶出曲線、良好的機械強度等）為考察指標進行輔料（如成膜劑、增塑劑等）用量和種類的篩選，并根據原料藥的特點合理設計處方。參考各國藥典要求對口溶膜制劑的質量研究內容進行了總結，重點關注溶化時限和溶出度方法的選擇；在穩定性研究時應結合處方工藝、包裝材料、貯存條件等選擇適宜的放置條件并模擬最差條件，對CQA進行考察。研究者可參考昂丹司瓊口溶膜的研究思路，同時基于產品特點和研發過程中其他可能的風險來源，進行綜合的風險評估，根據ICHQ8等加強源頭和過程控制，同時基于質量源于設計的理念，確定膜劑的主要研究內容。
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內容來源：中國藥學雜志２０２５年３月第６０卷第５期
來源：Internet
