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1、初步篩選

Preliminary screening

包括覆膜法制備各處方樣品，物理表征，溶出檢測。

2、確認

Identify lead formulations

并用HME和SD的工藝進行樣品制備，和表征。

3、體內評價

In vivo evaluation

進行大動物PK試驗，并預測人體內的表現。

4、穩定性考察

尤其關注濕度的影響。

某化合物固體分散體制劑的開發，

● 化合物A，需要收集的信息。

固體形態：DS呈結晶形態。

溶解度：在PH1-10范圍內小于0.4ug/ml。

滲透性：Caco-2 A-B 0.91x10-6 cm/s，比對比的美托洛爾對照的滲透性明顯低。

Dose number：60，目標劑量暫定6mg時，dose number遠大于1，相當于根據溶解度實際情況需要60倍的DS才能滿足有效劑量要求，需要對溶解度進行改善。

Tg/Tm: 0.83，為excellent glass former. A glass is formed when a cooled liquid continuously hardens into the solid state without detectable crystallization.

關于固體形成結晶crystallization的趨勢，當它的溫度高于Tm時，它的粘度很低，there is no thermodynamic driving force for crystallization,當溫度低于Tg時，there is insufficient mobility to crystallize. 所以最容易形成結晶的條件為Tm和Tg之間的條件。當兩個溫度相差很小時，表征可以為Tg/Tm＞0.7時，可以預期能形成很好的玻璃態為excellent glass former.

各個溫度下，物料的狀態不同，溫度低于Tg更多的體現為固體性質，溫度高于Tg呈viscoplastic的粘彈兼具的中間態，溫度高于Tm成viscous flow態。

● 初步篩選preliminary screening

鹽型是否可以增溶？：由于化合物的pKa非常低，鹽型增溶效果不大。

表面活性劑或者lipid是否可以增溶？：

覆膜法solvent casting初步篩選ASD處方組成

固定載藥量，fixed drug load.

評估載體聚合物，evaluate polymer.

評估表面活性劑，evaluate surfactant.

表征 characterization, XRPD, Tg, 顯微鏡，溶出。

低Tg的DS可以降低整個ASD體系的熔點，高Tg的Polymer也可以幫助抑制DS的結晶。結果也表明在該體系中TPGS可以明顯降低體系的Tg。

HPMCAS的過飽和維持能力最佳。在SC1和2的樣品中也發現了沉淀precipitation現象，與release curve的表現一致。

Release curve中也可以發現SC1和SC2的檢測結果的variation更大，可能由于不同溶出杯中樣品的結晶速率不同，這種variation也是很常見的。

HPMCAS具有兩親性，其中乙?；峁┦杷?，琥珀?；峁┯H水性，疏水性化合物與聚合物的疏水部分相互作用形成一些nano/polymer nanostructures，而琥珀?；呢撾姾捎质惯@些nanostructures在液體中維持stable colloid的狀態，

在copovidone體系中，表面活性劑的影響顯著。

● 確認identify lead formulations，并用HME和SD的工藝進行樣品制備，和表征。

HME工藝

根據覆膜法結果初步設計以下處方，來assess potential challenges with extrusion process。

PVP加在4，5中考察是否有增加物理穩定性的作用。

1，2中的表面活性劑的量在經驗量的基礎上進行了減半，因為初始量的表面活性劑導致了poor flow properties.

因為poor flow properties, feed rate設置為最大速度的20%以下時才能順利擠出，為了解決這個問題，在物料濕法混合之后又增加了roller compacting 步驟，可能直接將表面活性劑液體加料也可以解決流動性問題。

擠出物的外觀，4，5擠出物不完全透明，擠出物有紋理出現，升溫沒有改善。XRPD沒有出現結晶峰，但是5的DSC有two distinct Tg。PVP的存在未改變4，5的Tg。綜上，選擇1，2 繼續進行in vivo PK驗證。

SD工藝

出了選擇solvent casting得到的HPMCAS，可能優勢為前述兩親性，增加了一組HPMC的試驗，來確認親水性的纖維素聚合物對比共聚維酮類親水性聚合物的優勢。2,3得到的wide and weak Tg patterns due to typical characteristic of HPMC.

不同表面活性劑對溶出的影響不大。

同樣處方的覆膜法得到的結果與噴霧干燥得到的結果出現了溶出的差異?？赡転楦稍锕に嘾rying kinetics的不同造成的物料的物理形態morphology, porosity, spatial composition of chemical components的不同造成的。

1和2的體內和體外的表現相似，但是考慮到ASD制劑需要降低吸潮的需求，在75%RH的環境中，HPMCAS吸濕增重6-7%，HPMC吸濕增重10%，優選HPMCAS。

● 體內評價，in vivo evaluation，進行大動物PK試驗，并預測人體內的表現。

● 穩定性

水分影響ASD制劑的長期儲存穩定性。隨著制劑水分的增加，水分在ASD制劑中起到增塑的作用plasticizing，Tg下降，ASD在不同濕度環境下的吸濕和干燥曲線與75%濕度下儲存后的水分含量表現一致。

雖然幾組樣品均為檢測出結晶，高濕樣品處于super-cooled的狀態，可能呈凝膠狀，此時分子的運動加劇，接近于形成結晶的狀態。

高風險條件下的樣品的xrpd檢測可能需要在方法上使用slow scan的方法才可以檢測到微弱的結晶峰。作為最終處方的對比依據。