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嘉峪檢測網 2025-04-07 08:40
《藥品注冊管理辦法》第四十二條規定：
藥品制劑申請人提出藥品注冊申請，可以直接選用已登記的化學原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器；選用未登記的化學原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器的，相關研究資料應當隨藥品制劑注冊申請一并申報。
但是對于已登記的化學原料藥，其登記狀態分為A和I（A是指已批準在上市制劑使用的原料藥；I是指尚未通過與制劑共同審評審批的原料藥），并未對制劑使用不同登記狀態的原料藥的申報要求進行詳細的規定，也沒有明確的實操指南。
針對IND申報中選用不同登記狀態的原料藥，筆者就最為關注的問題之一，也是近期IND申報中最常見的補正問題：原料藥如何與制劑進行“關聯申報”的問題進行總結分析與討論，為同行提供實操指南供學習和參考。
情形1：IND申請時，選用登記狀態為A的原料藥
避坑問題1：申請表如何填寫？
法規要求：
2020年7月3日，國家藥監局藥審中心關于發布《化學藥品注冊受理審查指南（試行）》的通告（2020年第10號）中指出：申報藥品注冊時，須填寫所用的原料藥輔料、包材的相關信息，并應與所提交的證明文件/原料藥、藥用輔料和藥包材登記信息公示平臺中登記的相應內容保持一致。
實操指南：
在填寫申請表時，需在申請表19項下，填寫原料藥的名稱、登記號、受理號以及生產企業名稱信息。
特別注意：
申請中要求寫生產企業名稱。但是CDE原輔包登記平臺上，有很多原料藥的企業名稱信息會顯示多個（2個或者3個），此時，需要注意信息的準確性。以下面某個案例為例，如下圖所示：
上述登記信息中，第一個是產品所有權人，第二個是生產企業，第三個是國內代理機構/供應商（如有）。因此，在申請表中的19項需要填寫第二企業信息。
避坑問題2：M1行政文件和藥品信息中的證明性文件如何準備？
法規要求：
2020年7月3日，國家藥監局藥審中心關于發布《化學藥品注冊受理審查指南（試行）》的通告（2020年第10號）中指出：需提交原料藥的授權使用書。如為供應商出具，需有原料藥、藥用輔料和藥包材企業授權，并附授權信復印件。
實操指南及注意事項：
對于是由國內代理機構/供應商（如上圖所示的第三個企業信息）出具的授權使用書，需要重點關注是否有授權信，此處是受理時的常見補正點。
情形2：IND申請時，選用登記狀態為I的原料藥, 且受理號為CXHSXXXXXXX的原料藥
避坑問題1：上述情況是最為復雜的一種情形，其申請表如何填寫？
法規要求：
目前未有明確的法規要求。結合CDE的一般技術問題咨詢回復，反饋：需進一步確認原料藥此前是否與其他制劑已關聯審評并啟動審評任務。若不符合上述情形，制劑臨床試驗申請應包含原料藥全套申報資料，且不應與原料藥上市申請進行關聯審評。
解讀：
此種情況最為復雜，也是最容易在受理環節被補正的。需要根據原料藥是否已與其他制劑關聯審評審批并啟動審評任務的情況來綜合判斷。
如原料藥的受理號為CXHSXXXXXXX，則代表該原料藥為申請上市，且為國內未上市藥品所用的化學原料藥，屬于無法進行單獨審評的情形，需與制劑關聯審評；此外，不管是新藥還是仿制境內未上市藥品的原料藥受理號也為CXHSXXXXXXX。
因此，如果制劑申請IND，關聯了申請上市的原料藥，則兩者申報程序不匹配，從而導致申報IND的制劑無法與CXHSXXXXXXX原料藥進行關聯申報，才有了上圖中提到的：制劑臨床試驗申請應包含原料藥全套申報資料，且不應與原料藥上市申請進行關聯審評。
實操指南：
與前文提到的“情形1”中的填寫要求不同，選用登記狀態為I的原料藥, 且受理號為CXHSXXXXXXX的原料藥，在IND申請時，申請表19項中僅需填寫原料藥名稱，登記號及受理號不需填寫?。?！
避坑問題2：IND申請時，選用登記狀態為I的原料藥, 且受理號為CXHSXXXXXXX的原料藥，其原料藥資料如何與制劑共同遞交呢？
法規要求：
目前未有明確的法規要求。對于此種情況，需要在藥品制劑注冊申請時，由藥品制劑注冊申請人一并提供原料藥研究資料。
實操指南：
如涉及到原料藥保密資料的，具體的實操，
1、原料藥資料（藥學申報資料）由原料藥企業整理、簽章、刻盤并寄出，資料和檔案袋封面使用制劑申報的封面；資料類型寫上原料藥保密資料；
2、光盤封面需符合《通知》要求，對于制劑、原料藥新報資料，光盤封面上的“申請號、登記號、核對碼、資料類型、光盤張數”等信息務必確保齊全、完整、準確。自2024年3月1日起，申請人提交光盤資料需在每張光盤表面（非數據讀取面）直接打印或使用記號筆清晰標注“申請號、資料類型、第*張/共*張”等信息。光盤表面不得粘貼標簽。
3、制劑企業在申請人之窗填寫郵寄信息（包括原料藥的郵寄信息，原料藥申請人無需進行申請人之窗信息的預約及填寫），且制劑也同步遞交制劑注冊申請電子資料，并出具相應關聯聲明。聲明參考模板如下：
情形3：IND申請時，選用登記狀態為I的原料藥，且受理號為CXHLXXXXXXX的原料藥
避坑問題：申請表及原料藥申報資料如何準備？
實操指南：
對于原料藥受理號為CXHLXXXXXXX的情況，筆者雖有所見，但是所見不多。對于此種情況，制劑IND申請時，由于制劑與原料藥的申報程序匹配，均為申請IND的程序，不涉及到給原料藥批準還是不批準的審評結論，因此可以進行關聯。所以在制劑申報的注冊申請表的19項中填寫上“登記號”和“受理號”，與前文提到的“情形1”相同。
對這種情況，原料藥登記資料無需再與制劑一起提交。
情形4：選用登記狀態為I，且受理號為CYHSXXXXXXX的原料藥
避坑問題：申請表及原料藥申報資料如何準備？
實操指南：
受理號為CYHSXXXXXXX的原料藥，屬于仿制境內已上市藥品所用的化學原料藥，可選擇單獨審評程序，通常情況下無需與制劑關聯（也可選擇與制劑關聯）。我們需要關注原料藥是否已與其他制劑關聯審評審批并啟動審評任務的情況，如已啟動審評任務，則筆者認為制劑IND申報時，無需再次提交原料藥的申報資料。
對于此種情況，制劑IND申請時，由于該原料藥可以進行單獨審評，不涉及到依賴制劑而給原料藥批準還是不批準的審評結論，因此可以進行關聯。所以在制劑申報的注冊申請表的19項中填寫上“登記號”和“受理號”，與前文提到的“情形1”相同。
來源：注冊圈
