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嘉峪檢測網 2025-03-25 17:54
風險管理是確保無菌藥品產品質量的關鍵因素之一。對無菌藥品生產、分析檢測等過程中的存在的風險因素進行識別和分析，進行風險等級的評估是進行無菌藥品質量風險管理的前提條件。總結了無菌藥品生產過程的質量風險因素、無菌藥品生產質量風險評估和無菌藥品生產的質量風險控制，以期無菌藥品生產企業能夠顯著提升質量風險管理能力，進而創建一個高效、安全且穩定的無菌藥品生產環境，確保最終產品的質量達到既定標準和規范。
無菌藥品制劑通常包括凍干粉針劑、滴眼劑、大/小容量注射劑和原料藥等。在其法定的藥品質量標準中通常列有無菌的檢驗項目。無菌藥品制劑或原料分為采用終端滅菌的無菌產品，如濕熱滅菌、輻照滅菌等，以及采用無菌生產工藝生產的非終端滅菌制劑，如過濾除菌、無菌過程控制等[1]。無菌藥品的生產過程應盡可能地控制微生物、不溶性微粒、熱源等，以滿足產品的質量要求。無菌藥品的生產人員、設備、各類物料必須經氣閘室（緩沖間）進入清潔生產區，以防止產生交叉污染；無菌藥品生產的物料準備、產品配制、灌裝分裝等工序必須在清潔生產區域內完成[2]?！端幤飞a質量管理規范》（GMP，2010 年修訂）第二章提到質量風險管理指采用前瞻性或回顧性的風險管理方式，在藥品的全生命周期過程中對質量風險進行風險評估、風險控制、風險溝通、風險審核的系統過程[3]。風險管理是確保無菌藥品產品質量的關鍵因素之一。對于無菌藥品生產過程中的質量風險管理，首先需要對無菌藥品生產、分析檢測等過程中存在的風險因素進行識別和分析，進行風險等級評估是無菌藥品質量風險管理的前提條件。一方面，需要利用之前的經驗和知識對可能的不良后果、潛在危害等風險因素加以識別，主要的風險來源需要對經常出現問題的環節重點關注。另一方面，需要開展風險分析，對潛在危險的可能性進行評估，對危害嚴重程度進行分析，同時利用工具針對產品風險傷害能力進行定性、定量分析。最后進行風險評估，定性、定量分析已辨識的風險等級[4]。對涉及人員、設備、材料、工藝、環境等方面的質量控制，需要在藥品生產加工過程中采取強化的質量管理措施。通過檢索相關文獻報道結合行業現象分析我國目前無菌藥品生產質量管理風險現狀，可以看出我國無菌藥品生產和加工過程中在人員、設備、工藝、物料、環境控制等管理方面仍存在較大問題。為了確保藥品質量，無菌藥品生產企業需要強化生產過程中的質量風險管理。藥品生產質量與患者生命安全密切相關，無菌藥品生產企業對于產品生產過程應采取嚴格、高效的控制措施，重視質量風險管理，以保證產品的安全、有效、質量可控，避免藥害事件，防止危害患者生命安全的事件發生。本文總結了無菌藥品生產過程的質量風險因素、無菌藥品生產質量風險評估和無菌藥品生產的質量風險控制，以期無菌藥品生產企業能夠顯著提升質量風險管理能力，進而創建一個高效、安全且穩定的無菌藥品生產環境，確保最終產品的質量達到既定標準和規范。
1.無菌藥品生產過程的質量風險因素
1.1人員因素
1.1.1 微生物污染風險
操作人員是微生物的主要攜帶者之一。人體皮膚、頭發、口腔和鼻腔等部位都有大量微生物存在。如人的皮膚約有 10 萬個微生物/cm2。如果操作人員不遵守良好的衛生規范，如未正確洗手、消毒，在進入無菌生產區域時就可能將微生物帶入，從而污染藥品。人員在生產過程中的活動，如走動、交談等，也會導致微生物在空氣中擴散。如當操作人員快速走動時，其衣物表面附著的微生物可能會脫落到周圍環境中。
1.1.2 操作失誤風險
無菌操作技能不足是一個關鍵問題。在進行無菌藥品灌裝時，如果操作人員不能熟練掌握灌裝設備的操作，可能會導致藥品濺出，使藥品暴露在非無菌環境中，增加污染概率。疲勞和注意力不集中也會引發操作失誤。長時間工作可能使操作人員疲勞，在進行關鍵操作步驟，如對無菌容器密封檢查時，可能會遺漏檢查要點，導致密封不良，使外界微生物進入容器內污染藥品[5]。
1.2環境因素
1.2.1 潔凈室環境問題
潔凈室空氣過濾系統出現故障，如高效空氣過濾器有破損或密封不嚴，未經濾過的空氣就會進入潔凈室，其中含有大量塵埃粒子和微生物，污染生產環境。一般來說，A 級潔凈區要求空氣中≥0.5 μm 塵埃粒子數不超過 3520個/m3，微生物限度小于 1 CFU（菌落形成單位）。潔凈室的溫濕度控制不當也會帶來風險。如濕度太高容易滋生霉菌等微生物；溫度過高或過低可能影響設備正常運行和藥品質量穩定，如一些無菌凍干粉針劑在不合適的溫度下可能會出現性狀改變。
1.2.2 清潔和消毒不徹底
生產設備和廠房設施的清潔消毒是維持無菌環境的關鍵。如果清潔程序不適當，如使用的清潔劑不能有效去除設備表面的污垢和微生物，或清潔后殘留有清潔劑，都可能影響藥品質量。對于直接接觸藥品的設備表面，如灌裝針頭等，殘留的清潔劑可能會與藥品發生化學反應。消毒頻率不足或消毒方法不當也會導致微生物滋生。如采用紫外線消毒時，如果紫外線燈的強度不夠或照射時間不足，就不能有效殺滅微生物[6]。
1.3設備因素
1.3.1 設備故障風險
無菌生產設備出現故障會對藥品質量產生嚴重影響。如滅菌設備的溫度或壓力傳感器失靈，可能導致滅菌不徹底，使藥品中微生物殘留超標。對于采用濕熱滅菌的無菌藥品，滅菌溫度和時間通常要求嚴格，如 121℃保持 15～30min，設備故障可能使這一過程失控。設備的機械部件磨損也可能導致藥品污染。如灌裝設備活塞磨損可能會使藥品顆粒進入活塞與缸體間隙，滋生微生物，在后續灌裝過程中污染藥品。
1.3.2 設備設計和材質問題
設備設計不合理可能會導致清潔和消毒困難。如設備內部有復雜的管道系統和死角，在清潔過程中很難徹底清洗到這些部位，微生物就容易在這些地方滋生并污染藥品。設備材質如果不耐腐蝕，在接觸藥品或清潔消毒劑時可能會產生剝落、溶出等現象。如一些金屬材質在接觸酸性或堿性清潔液后可能會被腐蝕，產生金屬微粒，這些微粒混入藥品中會影響藥品質量[7]。
1.4物料因素
1.4.1 原材料污染風險
無菌藥品生產的原材料如原料藥、輔料等本身可能攜帶微生物。如從自然界提取的一些輔料，可能含有一定量的細菌、霉菌孢子等。如果在使用前沒有進行有效的除菌處理，這些微生物就會進入藥品生產過程，導致藥品污染。原材料的包裝破損也會使原材料受到污染。如原料藥包裝在運輸過程中出現裂縫，外界的微生物就可能進入包裝內部，污染原材料。
1.4.2 物料流轉過程中的風險
在物料的搬運和儲存過程中，如果沒有按照規定的溫度、濕度和衛生條件進行操作，也會出現問題。如一些對溫度敏感的無菌原料在儲存過程中溫度過高，可能會導致原料變質，影響藥品質量。而且在物料從一個車間轉移到另一個車間時，如果沒有采取有效的防護措施，如在非潔凈通道轉移，可能會使物料受到污染[8]。
2.無菌藥品生產質量風險評估
針對無菌藥品生產、檢測等環節過程中的質量風險管理活動，可將識別到的質量風險因素進行等級劃分，這樣更有利于無菌藥品的質量風險管理，然后根據不同的風險分級系數，采取不同的風險控制措施。通常將無菌藥品生產過程中質量風險等級系數和應采取的風險控制措施進行劃分，具體表述為：
（1）風險等級系數 4 以下。此類的風險問題不用專門制定特殊的糾正和預防措施，可以將其納入比較輕微的風險管理范圍，甚至可以忽略不計，在質量風險管理時，需要將風險因素詳細記錄，相關記錄需要保存好。
（2）風險等級系數 4～10。此類的風險因素意味著在無菌藥品生產過程中存在一定風險因素，這些因素可能會影響藥品質量。因此在藥品進入市場之前，必須通過抽樣檢查來評估這些風險，并確保所抽取樣品符合無菌藥品質量標準。只有當樣品通過檢測，才能批準該批藥品正式放行和銷售。
（3）風險等級系數 12～16。此類風險問題屬于重大風險因素，應盡快采取有效的偏差處理方法以降低風險等級系數，對無菌生產藥品應盡快進行檢驗。只有當樣品檢測符合注冊批準的質量標準時，才能批準該批藥品正式放行和銷售。同時還需要盡快查明導致這種高風險事件的具體原因，并對其進行評估，以便采取恰當的糾正措施，避免將來再次出現類似問題。如果發現樣品檢測不符合注冊的質量標準，應當將該批產品當作不合格品處理。
（4）風險等級系數 20～25。此類的風險問題屬于最大的風險因素，應當停止所有的生產活動并進行調查，對生產樣品進行報廢處理[9]。
3.無菌藥品生產的質量風險控制
3.1樹立全員質量管理概念
對于一家無菌藥品企業而言，優秀的質量管理工作不僅是單個部門或某個個人的任務，而是所有員工應當共同承擔的責任。全員參與是藥品質量管理的一個顯著特點。無菌藥品生產企業一方面需要加強員工的 GMP 知識培訓，制定年度培訓計劃，定期按計劃開展相關知識培訓課程，以提高員工對GMP 內容的了解和認知水平，需要安排企業各個崗位的員工參加 GMP 知識培訓，協助員工對 GMP 的相關要求有一個系統的認識，讓員工把學習到的GMP 知識運用到實際工作中，以便員工能夠更清楚地認知到所負責的崗位工作，所對應的 GMP 相關要求。企業在完成與無菌藥品相關的 GMP 知識培訓后，還應該組織定期的培訓考核和 GMP 知識競賽，以此來評估員工是否真正掌握了培訓的內容。此外，企業應建立考核合格上崗制度，即只有通過考核的員工才能參與藥品生產工作。對于未能通過考核的員工，則需要接受額外的 GMP 知識培訓，以增強他們對相關知識的理解和應用能力[5]。
3.2提高環境監測水平
無菌藥品的生產環境需要達到特定潔凈級別，對于保證藥品質量極其重要。根據 GMP 的規定，無菌藥品的生產環境被分為 A、B、C、D 級 4 個不同潔凈級別，其中 A 級具有最高的潔凈度。企業需要根據所生產的無菌藥品類型合理規劃和設計車間的潔凈級別，以滿足藥品所需潔凈標準。在實際操作中，包括全面監控生產人員衛生狀況、空氣中懸浮粒子以及生產設備清潔狀態等因素，這些都是影響無菌藥品質量的關鍵要素。此外，企業在監測生產環境時還需考慮車間的建筑特征和生產工藝流程。特別是對于那些干擾較大、風險較高的生產區域，應加大監測力度。通過這樣的綜合管理和監測手段，可以有效地保障無菌藥品的生產質量[10]。
3.3構建完善的質量管理體系
這個體系可以按照藥品生產的不同階段分為3個主要部分：生產前的準備工作、生產過程本身以及中間產品、終產品的質量檢測。
3.3.1 生產準備階段
無菌藥品生產準備階段是在藥品生產活動正式開始前。這個時候的藥品質量監督管理主要包括生產過程用到的原輔包檢驗、車間清潔、公用系統運行、生產設備的校驗檢查等。生產過程用到的原輔包檢驗需要符合相關質量標準，檢驗合格；車間清潔合格，并在有效期范圍內；公用系統運行正常；生產設備的校驗在有效期內、性能檢查狀態良好。做好以上準備工作的質量管理為生產出合格的無菌藥品打好質量保證基礎[11]。
3.3.2 生產階段
無菌藥品生產階段的質量監督管理是使用檢驗合格的原輔包，按照生產工藝規程，能夠生產出合格無菌藥品的質量管理過程。此部分的質量管理主要在生產過程和車間無菌環境控制，需要依賴智能控制、在線監測技術等。無菌藥品生產過程控制主要規避了因生產環境不合格導致產品的質量發生問題。通過上述技術的運用，使每批無菌藥品生產過程和環境控制可重現，生產過程的各個條件均能滿足無菌藥品生產需要[12]。
3.3.3 中間產品、終產品的質量檢測
無菌藥品的質量監督管理指在藥品生產完成后，根據無菌藥品的檢測標準和質量要求進行的一系列檢驗活動。這個階段的重點在于確保產出的藥品符合質量標準。上述過程中均需要按照質量檢測體系、設備、環境相關要求進行，以避免不合格藥品流入市場[13]。
總之，只有通過完善的生產過程質量管理體系（生產準備、生產、質量檢測階段），才可以使無菌藥品的質量得以保障，生產過程得到有效控制。
3.4質量風險管理跟蹤整改
在無菌藥品生產過程中，質量風險的跟蹤和整改非常關鍵。首先，需要基于風險發生的可能性來制定相應的糾正和預防措施，并明確每項任務的責任人及其完成時間表。其次，設立風險管理小組負責監督這些措施的執行進度，并由小組組長確保各項任務按時完成。完成這些糾正和預防措施后，形成糾正和預防措施報告，由質量管理部門進行審核確認。此外，質量管理部門需要評估風險等級系數是否處于可接受范圍。如果風險等級已達到可接受標準，那么就不需要進一步降低風險系數。為了確保風險管理的有效性，各部門之間需要加強溝通，共享風險管理過程中的信息，這樣可以確保所有相關部門能夠及時獲得全面的信息，以便適時調整風險管理策略，從而實現最佳的風險控制效果[14]。
4.結 語
本文概述了無菌藥品的質量風險因素及其質量風險管理的原則，遵循 GMP 和相關法規的要求，并結合現有的行業實踐。總結了一系列針對無菌藥品生產過程中的質量風險控制策略，包括劃分無菌藥品生產過程中的質量風險系數等級，并針對不同等級提出相應應對措施；強化全員質量管理意識，提升生產環境的監測水平；構建覆蓋生產準備、生產和質量檢測的質量管理體系；實施質量風險管理的跟蹤和整改機制。為了確保無菌藥品的生產質量，生產企業應重視質量風險管理，以提高產品質量，推動行業的健康發展。
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本文作者黃滔、羅嵚、曾華哲、陳海彤，麗珠集團麗珠制藥廠、珠海市麗珠微球科技有限公司、安徽長江藥業有限公司藥物研發中心、珠海聯邦制藥股份有限公司，來源于現代藥物與臨床，僅供交流學習。
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