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抗腫瘤藥物首次人體（First-in-human, FIH）臨床試驗(yàn)通常入組的是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療耐藥和/或難治的癌癥患者，且往往是末線(xiàn)的患者。對(duì)于這類(lèi)患者，生存期已經(jīng)很短，選擇合適的起始劑量，不僅是為了確保患者安全，也是兼顧治療的有效性。如果起始劑量過(guò)低，可能導(dǎo)致劑量遞增過(guò)程漫長(zhǎng)，使過(guò)多患者暴露于無(wú)效劑量。起始劑量計(jì)算，除了臨床前終點(diǎn)的選擇如HNSTD（Highest Non-Severely Toxic Dose）、NOAEL（No-Observed Adverse Effect Level）之外，人體等效劑量（Human Equivalent Dose, HED）計(jì)算方法也比較重要。

ICH S9指南指出，對(duì)于大多數(shù)全身給藥的小分子藥物來(lái)說(shuō)，動(dòng)物劑量與人體等效劑量的種屬間換算通常應(yīng)基于人體表面積標(biāo)準(zhǔn)化方法。對(duì)于小分子和生物藥物，根據(jù)體重、AUC或其它暴露參數(shù)來(lái)進(jìn)行種屬間換算也是可行的。對(duì)于具有免疫激動(dòng)劑特性的生物藥物，起始劑量的選擇應(yīng)考慮采用最低預(yù)期生物效應(yīng)水平（MABEL）。

ICH S9指南還指出，對(duì)于多數(shù)小分子，常用方法是將嚙齒類(lèi)動(dòng)物的STD 10（10%的動(dòng)物出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)劑量）的1/10作為起始劑量。如果非嚙齒類(lèi)動(dòng)物是最合適種屬，則認(rèn)為HNSTD（最高非嚴(yán)重毒性劑量）的1/6是合適的起始劑量。HNSTD定義為不會(huì)致死、導(dǎo)致危及生命的毒性或不可逆結(jié)果的最高劑量水平。當(dāng)然，HNSTD算法不僅適用于小分子，在考慮了生物藥物（包括 ADC）在動(dòng)物和人體內(nèi)結(jié)合親和力以及藥理學(xué)性質(zhì)差異后，HNSTD可能適合用于確定生物藥物的起始劑量（例如，當(dāng)藥物不是免疫激動(dòng)劑時(shí)）。

先聊幾句免疫激活藥物，對(duì)于這類(lèi)產(chǎn)品，來(lái)自動(dòng)物毒理研究的結(jié)果可能無(wú)法完全捕捉到臨床上免疫相關(guān)不良事件，從而低估人體中的毒性。尤其是動(dòng)物與人體之間在受體表達(dá)模式和/或結(jié)合親和力的差異，以及可能的補(bǔ)體介導(dǎo)細(xì)胞毒性（CDC）或抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）等效應(yīng)功能差異，導(dǎo)致在人體中出現(xiàn)非預(yù)期的嚴(yán)重的安全性問(wèn)題。因此，對(duì)于具有激動(dòng)特性的生物制劑，起始劑量通常基于MABEL計(jì)算。體外研究數(shù)據(jù)（例如靶點(diǎn)結(jié)合親和力、體外細(xì)胞毒性或細(xì)胞因子釋放試驗(yàn)）和體內(nèi)研究數(shù)據(jù)（例如使用臨床前相關(guān)模型的腫瘤生長(zhǎng)抑制研究）用于確定MABEL。需要強(qiáng)調(diào)的是，MABEL的確定沒(méi)有通用方法，例如，對(duì)于免疫激活抗體（如PD-1/PD-L1抑制劑），20%-80%受體占有率（Receptor Occupancy, RO）相對(duì)應(yīng)的起始劑量即可接受。然而，受體占有率方法并不適用于激活T細(xì)胞的CD3雙特異性抗體。對(duì)于這類(lèi)產(chǎn)品，采用最敏感體外活性試驗(yàn)中最大效應(yīng)的50%濃度相對(duì)應(yīng)的劑量作為FIH起始劑量是可以接受的。

言歸正傳，還是回到HNSTD或NOAEL等來(lái)自動(dòng)物的毒理終點(diǎn)如何轉(zhuǎn)換為HED。

2005年，美國(guó)FDA頒布的《Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers》中提到基于體表面積（BSA）的劑量換算公式。其中EXP為異速縮放因子，F(xiàn)DA建議這一數(shù)值為0.67。比如，非人靈長(zhǎng)類(lèi)通常是生物藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)的常用相關(guān)動(dòng)物種屬，按照重2kg，人體體重60kg計(jì)算，代入上述公式可以得出人體劑量是猴的0.32倍。

對(duì)于小分子藥物，0.67的縮放因子或許還算是合適的，但對(duì)于生物制品，0.67則太過(guò)保守，0.8到0.9的縮放因子似乎更為合理。許多文獻(xiàn)指出，0.79到0.96的指數(shù)范圍更適合用于生物制品。較高的縮放因子與FDA指南一致，按照FDA指導(dǎo)原則，對(duì)于靜脈給藥的分子量超過(guò)100KDa的生物藥物，可以不采用BSA進(jìn)行HED計(jì)算，可以直接基于體重?fù)Q算。簡(jiǎn)言之，對(duì)于這類(lèi)產(chǎn)品，猴HNSTD如果是1mg/kg，對(duì)應(yīng)的人體HED也是1mg/kg，即EXP是1。這種做法對(duì)于那些主要通過(guò)蛋白酶降解來(lái)清除的生物制品是合理的，而不是像小分子藥物那樣通過(guò)氧化代謝、腎臟清除和/或膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來(lái)清除。

補(bǔ)充一點(diǎn)，在某些情況下，很多企業(yè)仍然會(huì)使用0.67作為縮放因子推導(dǎo)HED，甚至視為一種默認(rèn)做法，涉及到首次患者用藥，選擇稍微保守的做法雖不一定科學(xué)，但也可以理解，尤其是對(duì)于通過(guò)非血管途徑（例如皮下注射）給藥的生物制品。

此外，HED的換算因子還應(yīng)使用與毒性研究相關(guān)的猴體重進(jìn)行計(jì)算，并考慮目標(biāo)患者群體的平均體重，而不是簡(jiǎn)單地采用猴和人體的標(biāo)準(zhǔn)體重。比如猴采用2kg，人采用60kg。下圖展示了異速縮放因子和猴體重對(duì)HED計(jì)算的影響。該圖表明，使用更合適的縮放因子對(duì)生物制品的HED計(jì)算是一個(gè)主要的決定因素。

上圖展示了異速縮放因子和猴體重對(duì)HED計(jì)算的影響。圖中，異速縮放因子在x軸（分別為0.67、0.75、0.81和0.9），猴體重則用不同顏色表示。這些參數(shù)的影響以比值的形式在y軸上體現(xiàn)，即使用替代參數(shù)計(jì)算的HED與使用標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)計(jì)算的HED的比值（標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)為：縮放因子0.67，猴子體重2kg，患者體重60kg）。比值為2.5表示使用替代參數(shù)計(jì)算的HED比使用標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)計(jì)算的HED高出150%。圖中用箭頭標(biāo)出了使用標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)進(jìn)行模擬的結(jié)果，對(duì)應(yīng)的比值為1。該模擬假設(shè)患者的體重為60kg，這也是FDA指南中使用的體重。需要注意的是，患者體重也會(huì)影響HED的計(jì)算，盡管其影響小于縮放因子和猴體重的影響。

FDA指南建議，藥物劑量受局部毒性反應(yīng)限制的其他給藥途徑（例如局部用藥、鼻腔內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)給藥），應(yīng)以給藥部位的濃度（例如mg/使用面積）或使用部位的藥物總量（mg）來(lái)?yè)Q算。然而，這種方法可能會(huì)導(dǎo)致HED過(guò)低，尤其是對(duì)于在毒理研究中未顯示出注射部位反應(yīng)或反應(yīng)很小的生物制品。因此，對(duì)于這類(lèi)生物制品，使用相關(guān)參數(shù)（例如縮放因子為0.81，猴體重為5kg）的BSA縮放方法，并結(jié)合吸收速率和生物利用度的情況，可能是計(jì)算HED起始劑量的合理方法。當(dāng)然，對(duì)于某些給至解剖腔室但隨后很少分布至腔室外的藥物。例如鞘內(nèi)、膀胱內(nèi)、眼內(nèi)或胸膜內(nèi)給藥。還是建議按照腔室體積和藥物的濃度換算。

所以，抗腫瘤生物藥的HED計(jì)算，與小分子藥物還是有些區(qū)別的，生物藥物特異性相對(duì)較好，大部分的毒理作用與藥理作用放大相關(guān)，可以根據(jù)情況，適當(dāng)提高EXP。對(duì)于分子量超過(guò)100KDa，且靜脈途徑給藥的生物藥物，甚至可以考慮EXP設(shè)為1。另外，不一定采用標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物和人體體重進(jìn)行HED計(jì)算，最好考慮下非臨床安評(píng)研究實(shí)際使用的動(dòng)物體重和未來(lái)臨床目標(biāo)適應(yīng)癥預(yù)期的患者體重，基于實(shí)際情況進(jìn)行種屬間換算。局部給藥則視情況，采用BSA縮放法或者按照腔室體積和藥物濃度換算。最后提醒下，HED不等于臨床起始劑量，還要考慮合理設(shè)置安全系數(shù)。

引自:

2021, Considerations on the Calculation of the Human Equivalent Dose from Toxicology Studies for Biologic Anticancer Agents

https://www.fda.gov/media/72309/download

ICH S9及ICH S9 Q&A