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嘉峪檢測網 2021-06-22 09:01
EU GMP 附錄1《無菌產品生產》2020版已于2月20日發(fā)布，最新文件中多次提到多次提到污染控制策略。什么是污染控制策略？企業(yè)應該怎樣編寫自己的污染控制策略文件，又怎樣讓這個污染控制策略文件能夠更好地服務于生產和質量管理，得到更加有效的無菌保障水平呢？我們今天來聊聊這個話題。
1. 什么是污染控制策略
根據(jù)指南，污染控制策略CCS的定義是這樣的：
Contamination Control Strategy (CCS) - A planned set of controls for microorganisms, pyrogens and particulates, derived from current product and process understanding that assures process performance and product quality. The controls can include parameters and attributes related to active substanc, excipient and drug product materials and components, facility and equipment operating conditions, in-process controls, finished product specification, and the associated methods and frequency of monitoring and control.
污染控制策略（CCS) - 來自于現(xiàn)行產品和工藝理解，為確保工藝性能和產品質量，所計劃的一套對微生物、熱源和微粒的控制。這些控制包括與原料藥、輔料、藥品的物料和組分、設施和設備操作條件、過程控制、成品質量標準相關的參數(shù)和屬性，以及相關的監(jiān)測和控制的方法及頻次。
因此，污染控制策略CCS，是無菌產品生產與質量相關的一整套對微粒、熱源和微生物污染的控制措施和方法的綜合。
在指南正文中，共有36處提到了CCS。分別是：
2.3，要求實施CCS，規(guī)定所有關鍵控制點，評估所有控制（設計、程序、技術和組織）的效果，監(jiān)控與污染相關的管理措施。要求CCS定期更新，持續(xù)改進生產和控制方法。
2.5，提出了開發(fā)CCS要考慮和包含的所有因素。
2.6，要求考慮污染控制及生命周期，持續(xù)定期回顧更新。
3.1，要求在風險管理的基礎上開發(fā)CCS。
4.3，4.12，4.16， 4.22， 4.23， 4.32， 4.34，從設施的各個方面要求考慮CCS，包括RABS和隔離器的應用、物料氣閘和物料傳遞控制消毒、壓差指示、隔離器的消毒和背景環(huán)境級別、手套更換頻次、單向流的風速、BCD級的風速等。
5.1，提出詳細的、書面的設備設計（包括工藝和儀表圖）是CCS持續(xù)回顧的一部分，并應保持更新。
6.1， 6.13， 6.23，提出了公用系統(tǒng)中對質量有影響的部分的風險評估是CCS的一部分，對于水系統(tǒng)的持續(xù)監(jiān)控、取樣程序應反映出CCS的要求，以及真空和冷卻系統(tǒng)的定期清潔和消毒應在CCS中考慮。
7.10，7.14， 提出了人員及其裝備對于CCS的影響的考慮。例如，如果需要移動電話裝備的話，它的消毒和清潔；如果CD級從事的活動有污染風險的話，戴手套等。
8.8，8.9，8.82，8.96， 8.101，8.107，8.110， 8.112， 8.119，8.122，提到了在無菌生產過程中的各種過程對于CCS的考慮，要求CCS規(guī)定無菌制備工藝的風險控制和認可標準、監(jiān)控要求和效果審核。密封系統(tǒng)、除菌過濾系統(tǒng)、連續(xù)生產、FFS、凍干過程、完整性、SUS系統(tǒng)等。
9.1，9.4，9.15，9.20，9.24，9.33，9.38，提出了在環(huán)境活性和非活性微粒監(jiān)控過程中，以及在無菌工藝模擬過程中與CCS相關的考慮。
10.2，10.7，提出了在無菌產品的質量控制QC活動過程中要考慮的CCS，如建立物料和中控質量標準時，以及對有效期很短無法進行產品無菌檢查后才能出廠放行的產品的CCS考慮。
2. CCS應該在我們的文件體系中的哪個位置？
根據(jù)對于CCS的理解，CCS在我們的文件體系中，應該屬于一個主文件的性質。它是一些相關的SOP、驗證、確認文件的基礎，而那些文件的更新、數(shù)據(jù)的分析等，又反過來影響CCS的內容，需要定期進行審核、評價和更新。
CCS應該是一個或多個文件，而且內容非常龐大，建議以生產線為單位去編寫自己企業(yè)的CCS，比如，某個生產車間，所生產的一個或多個產品，形成一個CCS文件。為什么建議一個車間的在一起呢？因為它們的廠房設施、設備、人員方面基本一致，工藝過程也基本類似。
所以，根據(jù)各個企業(yè)的不同情況，首先，將CCS文件放在你們的主文件的框架目錄下。然后，根據(jù)自己的情況，設計一個或多個CCS文件，如：
***車間污染控制策略
***車間***產品污染控制策略
需要注意的是：同一個車間如果生產不同的產品，即使你把不同的產品分別放在不同的污染控制策略文件中，在一個產品的污染控制策略中，也要分析和評估其它共線產品的干預操作等對本產品的污染控制的影響。
此外，污染控制策略文件，特定指的是三類污染的控制：微生物、微粒、熱源。其它活性物質的化學殘留的污染控制，并不在這個范圍內，那個通過清潔驗證去證明就可以了。但是，清潔方法在去除化學物質殘留方面雖然不在污染控制策略文件的范圍中，清潔方法同時也在去除微粒、微生物和熱源，這些，是要在污染控制策略中做考慮的。
3. CCS的內容及框架組成
在指南2.5中，提到了污染控制策略CCS要考慮的因素包括但不限于：
工藝和車間設計
設施和設備
人員
公用系統(tǒng)
原料控制，包括中控
產品包裝和密封
供應商批準（特別指與污染控制相關的供應商，如組分部件委外滅菌的，以及直接接觸產品的部件的供應商）
委外的服務，如果有的話
工藝風險評估
工藝驗證
預防性維護
清潔消毒
監(jiān)控系統(tǒng)
趨勢
以上的綜合
結合CCS的定義（來自于現(xiàn)行產品和工藝理解，為確保工藝性能和產品質量，所計劃的一套對微生物、熱源和微粒的控制），一個完整的CCS文件，它的內容框架，建議包括以下五個部分：
基本信息
風險評估
控制策略
效果評價
相關文件
以下我們來分別講述這幾個部分：
4. 基本信息
上次的推文中，我們建議每個無菌車間編寫一套CCS文件。因為無論你是專線生產還是共線生產，在這個車間里，廠房、設備、公用系統(tǒng)、人員等的基本情況是一樣的或基本類似的。
基本信息這個模塊，是為后面的風險評估做基礎的。在基本信息這個部分，我們需要描述的是：我們所建立的這個CCS，是對于哪個車間生產線來建立的。
車間的基本情況：車間布局，潔凈級別設計及潔凈區(qū)分布，人流物流傳遞、現(xiàn)場的報警系統(tǒng)、廠房的相關驗證/確認情況。不需要全部詳細描述，寫重點內容及結論，可以用列清單的形式鏈接到相關的文件中。
設備的基本情況：車間的關鍵設備的基本情況（從哪里到哪里是密閉系統(tǒng)、滅菌設備的基本情況及監(jiān)控、滅菌后部件的傳遞如果是通過設備的話，這個傳遞設備的基本情況，密閉系統(tǒng)的完整性控制情況、除菌過濾系統(tǒng)的情況等）。
產品的基本情況：在這個車間生產幾個產品？分別是哪些？基本的工藝路線是怎樣的？關鍵工藝控制點是什么（注意，這里的關鍵控制點，并不是產品工藝規(guī)程里的所有關鍵控制點，而是關注工藝中污染的關鍵控制點，比如，除菌過濾前的生物負載、除菌過濾器的完整性、滅菌包材的傳遞、分裝過程的環(huán)境條件控制、包裝過程的密封性保障等）。這里同樣不需要全部都詳細描述，寫重點內容及結論，列清單鏈接文件。需要注意的是，如果共線生產的多個品種的工藝過程有差異，要描述出來，以便確定在后續(xù)的風險評估中是分線來做還是按最差狀況來進行評估。
人員的基本情況：分幾班，每班的最長工作時間，對人員資質的要求，對人員操作的日常監(jiān)控情況、關鍵區(qū)域的人員管理（比如，最多幾個人？是否需要頻繁出入？出入過程的更衣和消毒、監(jiān)控等）。建立的相關控制文件，以清單鏈接。
公用系統(tǒng)的基本情況：HVAC的設置與報警、確認與監(jiān)控，空氣過濾器的完整性測試情況，除菌過濾系統(tǒng)的情況，相關的水系統(tǒng)與產品工藝用水的情況、真空系統(tǒng)、氮氣或空氣系統(tǒng)。。。所有的基本情況描述，描述的重點都是現(xiàn)在的狀況及可能存在的風險的考慮，以便為后續(xù)的風險評估做基礎。
原料控制及中控的基本情況：原料（包括包材）中控制了哪些與污染相關的項目（比如，極易滋生微生物的原料，在潔凈條件下密閉出料，并在原料放行時和投料時進行生物負載的檢測，比如，包材在滅菌前使用純化水和注射用水如何清洗以降低微生物、微粒和熱源的負載到什么程度）。
產品包裝和密封的基本情況：也可以在產品工藝的基本情況中一起進行描述，也可以單列，重點是包裝過程的描述和對密封性的檢查確認方法，以便分析存在的風險。
供應商的基本情況：這里主要寫使用外購的滅菌部件的話所涉及的供應商，比如外購已滅菌的包材、外購已滅菌的消毒劑。列出來有哪些部件，這些供應商如何管理，你們如何認可他們提供的東西（供應商審計？供應商提供的工藝過程參數(shù)證明和檢驗報告書？你們自己的入廠抽檢？。。。）
委外的基本情況：如果有滅菌或清潔的過程是委外的，甚至包括環(huán)境清潔是委外的，這個管理的基本情況。
工藝的基本情況：這個建議和產品的基本情況合并在一起寫。單獨寫也可以。
工藝驗證的基本情況：這個不需要寫詳細的工藝驗證，更關注的是你的無菌工藝模擬，以及你的工藝驗證過程中與微粒、微生物、熱源控制相關的參數(shù)的驗證情況。這項也可以合并在產品的基本情況中。也就是說，產品的基本情況，包括產品、工藝過程、工藝驗證（及無菌工藝模擬）。
預防性維護的基本情況：講述哪些設備、設施是要在潔凈區(qū)內進行預防性維護的，多長時間進行一次，如果進行維護是否會破壞環(huán)境的潔凈度，如何進行后續(xù)的處理等。
清潔消毒的基本情況：環(huán)境、關鍵區(qū)域、設備、人員清潔消毒的基本情況。這個部分也可以分別在廠房設施、設備、人員、公用系統(tǒng)的基本情況中做描述。
監(jiān)控系統(tǒng)的基本情況：目前建立了哪些監(jiān)控系統(tǒng)，這些系統(tǒng)監(jiān)控的參數(shù)、數(shù)據(jù)的取得、報警的處理等是怎樣的基本情況。注意，一些工藝參數(shù)的自動監(jiān)控（比如結晶溫度）不需要在這里描述，除非它的探頭造成了潛在的污染（不易清洗、滅菌后有殘液）。
趨勢的基本情況：目前建立了對哪些系統(tǒng)的趨勢分析（只是與微生物、微粒、熱源相關的控制系統(tǒng)），趨勢情況如何？在趨勢中發(fā)生的偏差及根源調查和處理的情況、CAPA的情況等。趨勢的基本情況同時也是【效果評價】框架下需要進行匯總和回顧的內容。
其它。
5. 風險評估
在基本信息中，我們分別對以下幾部分的基本信息進行了描述，描述的重點在于了解這些模塊的基本情況，基于對硬件和軟件的了解和工藝過程的認知，尤其是對潛在風險的思考來進行描述：
工藝和車間設計
設施和設備
人員
公用系統(tǒng)
原料控制，包括中控
產品包裝和密封
供應商批準（特別指與污染控制相關的供應商，如組分部件委外滅菌的，以及直接接觸產品的部件的供應商）
委外的服務，如果有的話
工藝風險評估
工藝驗證
預防性維護
清潔消毒
監(jiān)控系統(tǒng)
趨勢
有了基本信息以后，我們就可以進行風險評估了。風險評估可以使用你們公司規(guī)定的任何適用的風險評估工具，或多種工具的結合，比如魚骨圖+FMEA。
魚骨圖的主骨干是污染，側骨干是上面列的這些方面，更小的魚刺，根據(jù)自己公司的情況，盡可能考慮得更全面些。相關的風險考慮點，也可以參考指南中的相關章節(jié)。在指南中提到了CCS的條款，我們列在了【怎么編寫污染控制策略】的推文【1】中。
使用FMEA，設定每個潛在的風險/錯誤發(fā)生的可能性、影響的重要性、被檢測到的可能性三個要素的評分標準及認可標準，對每根魚刺進行評估，風險值大于認可標準的，應建立控制策略。
6. 控制策略
將風險評估里確定的所有控制策略匯總在一起，就形成了CCS的控制策略部分。
要注意的是：
1）每一項控制策略都來自于【風險評估】（來源基礎），而該風險的評估又來源于【基本信息】相應的“魚骨頭”上的“魚刺”。當魚變了，魚骨變了，魚刺也會相應變化，控制策略可能也就需要更新了。
2）每一項控制策略，都要有相應的文件數(shù)據(jù)支持，如果文件和數(shù)據(jù)還沒有建立，要有責任人和完成時限。
也就是說：控制策略基于風險評估，落地于實施的文件和數(shù)據(jù)。
7. 效果評價
在CCS文件的這個部分，要規(guī)定對策略中的哪些數(shù)據(jù)進行趨勢分析或評價，誰來負責這個評價，多長時間評價一次，評價的認可標準是怎樣的。以及：當實施了這些控制策略以后，根據(jù)得到的數(shù)據(jù)或結果，風險評估部分的這個相應的風險，它的風險值在控制后達到了多少？是否到了能夠認可的程度？如果仍然不能認可，應進行調查，并返回去修訂控制策略。
效果評價的所有內容不需要全部都放在CCS文件里。在CCS文件里規(guī)定評價的內容、頻次、責任人或部門、出現(xiàn)不良趨勢時的處理程序。此外，匯總上一評價階段的相關評價結果，以及對應的文件/報告/記錄的編號即可。
效果評價認可，則定期再評價；
效果評價不認可，重新評估并更新控制策略，再評價；
相關的部分發(fā)生變更時，更新評估、控制策略、效果評價的相應內容。
8. 相關文件
根據(jù)前面的描述，在【相關文件】這個部分，是一些文件的清單。它包括以下幾個模塊的相關文件：
1）支持基本信息的相關文件清單
2）支持控制策略的相關文件清單
3）支持效果評價的相關文件清單。
把文件列成上述三個部分的清單即可。
另外，在CCS中還要強調，在相關的基本信息發(fā)生變更時，應重新評估、更新控制策略，并更新評價內容。這個強調，可以放在CCS文件的任何一個部分，建議放在最后或者在【基本信息】這個模塊的部分。CCS是一個永遠動態(tài)、定期更新的文件。
9. 寫在最后
1）每個企業(yè)的情況都不相同，因此，在風險評估、控制策略、效果評價這幾個模塊，我們沒辦法詳細地講解。只能根據(jù)自己的情況去思考和編寫。記住它們之間的相互關聯(lián)性，這不僅使得你的文件更有邏輯，也使得你的思路更有邏輯。
2）沒有一次就寫到最好的CCS文件（其它文件也一樣），先按這個思路去思考、做出來，然后在實施的過程中，再根據(jù)認知的提升、對風險的思考的提升、對積累的數(shù)據(jù)的分析，不斷地更新文件，達到更好。你得到的不是一個更好的CCS文件，而是一個更好、又更好的質量保證狀態(tài)。
3）一個小Tip是，先做魚骨圖。在往魚骨圖上添肉添刺時，對相關部分的基本信息進行梳理，做風險評估。在這個過程中，你會加深對【基本信息】的了解，對【潛在風險點】的認知，于是建立了相應的【控制策略】。做完【風險評估】和【控制策略】以后，再寫【效果評價】（評價現(xiàn)有數(shù)據(jù)，規(guī)定定期再評價的相關要求）。然后再回頭寫【基本信息】，最后寫【相關文件】。
來源：Internet
