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溶出變異

批內變異

如表11所示，所有批次在早期取樣時間點（不超過20min）都觀察到高變異性。在12粒/批上得到數據的所有批次中，10分鐘時間點的%RSD范圍為54.4至255.9，15分鐘時間點的%RSD范圍為22.9至102.8，20分鐘%RSD范圍為3.4至43.4（包括藥物釋放非常低的膠囊）。

表11: 3期臨床注冊批次（Omaveloxolone膠囊，50mg）的變異性對比

由于批內變異性高，FDA要求企業提供理由，并提供足夠支持性數據，證明擬定的溶出方法適用于該制劑。企業在回復FDA的問詢時，企業調查了變異性的根本原因，并得出結論，早期取樣時間點的較高變異性是由于HPMC膠囊殼在解體/破裂時間上的變異性。企業比較了HPMC和明膠膠囊的破裂時間，發現HPMC膠囊通常有延遲破裂。

為了進一步支持omaveloxolone膠囊溶出延遲變異性原因與HPMC膠囊殼的破裂相關，企業比較了帶膠囊殼和不帶膠囊殼的三批樣品溶出曲線特征。

如圖6所示，不帶膠囊殼的內容物溶出時，omaveloxolone 溶出迅速，與完整帶有膠囊的樣品相比，變異性要低得多，這表明膠囊殼是單個膠囊結果在早期時間點變異性的原因，如寬變異性記錄，特別是在10分鐘和15分鐘。

圖6: Omaveloxolone 膠囊，50mg，批3173957R，完整帶膠囊殼與不帶膠囊殼的樣品溶出

盡管觀察到了批次內高變異性，但企業認為這種變異性不太可能 omaveloxolone膠囊的體內藥代動力學產生任何影響，因為它是一種BCS IV類化合物，其吸收不受胃排空的顯著影響。

FDA審評意見：

FDA同意企業觀點，即觀察到的高變異性來自HPMC膠囊的可變的破裂時間。FDA認同，與明膠膠囊相比，HPMC膠囊往往有延遲破裂。

然而，企業對HPMC膠囊具有如此高溶解變異性的釋釋最初沒有令FDA滿意。可能是HPMC膠囊均一性不好，因此在崩裂時造成了高變異性。從生物藥劑學角度看，這可能是一個質量問題。FDA在審評周期內向制劑的審評團隊傳達了這一擔憂。

如表12所示，PK參數的變異性超過35%。食物對Cmax和Tmax向左移動（從1小時到5小時）有顯著影響，這表明食物通過增加其滲透性顯著促進了omaveloxolone的吸收。食物效應研究結果證實，omaveloxolone的滲透性低。

由于數據不足，并且該制劑缺乏既定的IVIVC（體外體內相關性），觀察到的高批次間溶出變異性對omaveloxolone的PK參數潛在影響無法定量預測。

然而，omaveloxolone是一種BCS IV類藥物，溶解度低，滲透率低。溶出不是口服吸收速率的限制步驟。考慮到所有制劑粒數在45分鐘內實現了接近完全的藥物釋放，Tmax約為1小時，以及原料藥的BCS分類，FDA認為，批次內溶出高變異性不太可能對omaveloxolone的體內藥代動力學產生任何顯著影響。

因此，FDA從生物藥劑學角度認為，高溶出變異性不是一個制劑是否批準的影響因素。擬定制劑的臨床有效性可接受結果將支持制劑的批準。

表12: 血漿omaveloxolone藥代動力學參數和藥代動力學人群小結（研究408-C-170）

批間變異性

批間也觀察到早期取樣時間點的高變異性。特別是，三個注冊批次（批次3173381R、3173382R、3173383R）的溶出曲線與四批臨床3期樣品（批次160033、170103、170114和3173957R）的溶出曲線明顯不同，如圖7所示。

圖7: omaveloxolone膠囊，50毫克，注冊和臨床3期批次溶出放行結果（n=6）

圖8: omaveloxolone膠囊，50毫克，注冊和臨床3期批次溶出放行結果（n=12）

由于原始提交的注冊批次和臨床批次取樣時間點不同，因此不宜比較其溶出曲線的相似性。

根據要求，企業對上述批次重復測試了溶出，并生成具有相同取樣時間點的數據，如圖8所示。計算出的相似性因子（f2 <50）表明，注冊批次的溶出速率明顯低于臨床批次。

由于注冊和臨床批次之間的上述顯著差異和溶出曲線特點，企業被要求提供理由，包括PBBM模型的任何信息，或體內數據信息，確認溶出曲線的顯著差異是否會導致體內有效性差異。

在IR的回復中，企業表示即使這些批次有不同的溶出曲線，三批膠囊內容物的溶出是相似的，這表明omaveloxolone通常在前10分鐘內釋放80-90%（圖9）。為評估溶出變異性對體內有效性的影響，企業評估了omaveloxolone的藥代動力學特征。由于藥物吸收速度緩慢，并在11小時（范圍為3至24小時）達到最大濃度（Tmax），企業總結溶出曲線在早期時間點的變異性預計不會對omaveloxolone的Tmax產生影響。因此，企業認為溶出曲線的早期時間點（10-20分鐘）的變異性將對omaveloxolone的總生物利用度有很小或沒有影響。

而且，企業正在與（b）（4）建立合作，在禁食條件下研發其體外/體內相關性（IVIVR），并通過傳統或建模方法（PBBM）建立安全空間。值得注意的是，企業還沒有提供后續信息。

圖9:批次160033, 3173381R, and 3173857R膠囊內容物的溶出曲線對比

FDA進一步查看了數據，發現（b）（4）中生產的膠囊批次藥物釋放速度往往更快，而（b）（4）中生產的膠囊批次藥物釋放速度較慢（表10）。這一發現進一步證實，從圖9中類似的溶出特點和膠囊內容物的微小變異性來看，溶出變異性來自膠囊破裂時間的變異性，因為這些HPMC膠囊在不同生產地點之間不均勻。

表13: 不同生產場地的膠囊殼應用于臨床和注冊批次信息總結

值得注意的是，評估體外溶出如何影響omaveloxolone體內PK的信息有限。只有一批（批次3169638R）用于PK研究。此外，尚未為該制劑建立IVIVC，無法確認溶出較慢的注冊批次會導致比臨床批次更低的生物利用度。

盡管來自三個不同批次膠囊內容物表現出相似的溶出特點（圖9），但不能排除由HPMC膠囊引起的不同溶出特點對omaveloxolone的體內有效性產生影響的可能性。在回復FDA的問詢中，企業提到他們正在使用PBBM建模和模擬來解決這個問題。

關鍵臨床研究中使用的超過4批次膠囊表現出不同的溶出特點，其中少數明顯不同。FDA審評員向企業醫學官傳達了高溶出變異性問題并詢問了是否會由于批次內和批次間變異性高而觀察到顯著不同有效性和安全性特征，以及是否可以進行任何基于批次的子組分析。

企業醫學官解釋到，觀察到了可變療效終點（mFARS）。然而無法得出結論，療效或安全終點的變異性是否可以歸因于體外溶出變異性。FDA與企業進行了會議討論，結論是根據目前有限的體內數據，很難預測觀察到的高批次內和批次間變異性如何影響擬定制劑的PK。盡管這仍是FDA審評員的擔憂，但臨床結果決定其可得到批準。

c）溶出接受標準

企業擬定溶出接受標準：Q=(b)(4)在（b)(4)min。

FDA審評意見：

表10顯示，除批次3165601R外，所有臨床/注冊批次在45分鐘內平均溶出至少為87%，這表明擬定的溶出接受標準為(b)(4)，如下：Q= (b)(4) 在45 min。溶出方法區分力研究表明其支持監管決定，設定溶出標準Q= (b)(4) 在45 min可以用于拒絕某類批次（見圖5）。如企業對FDA的問詢回復所示，企業接受了FDA的溶出接受標準建議。

處方橋接

如表8所示，臨床批次3187136R、3173957R、3169638R、3165601R和3164723R在（b）（4）制造。所有其他批次均在（b）（4）中生產。

表14 不同場地生產批次的平均溶出數據比較

圖10 不同場地生產批次的溶出曲線比較

表15 在不同場地生產批次之間的相似性

FDA審評，表15中計算的相似性系數表明，除了批次3173957R與批次170103外，在不同場地生產的批次并不相似。請注意，上述所有批次都有用于有效性研究。臨床數據將為橋接提供進一步的支持。

【解讀】

審評中發現omaveloxolone膠囊相同批次內的溶出，在前15分鐘變異非常大，FDA要求企業提供理由。企業調查研究的原因是膠囊殼在溶出前15分鐘的破裂速度有快慢，從而導致批內溶出在前15分鐘的高變異性。

企業也對比了不使用膠囊殼的內容物溶出，批次之間的速率非常快，不存在變異。

化合物的PK數據顯示，Tmax為1小時，膠囊的完全溶出時間在45分鐘，說明溶出的早期變異性并不影響膠囊在體內的表現，批次內溶出高變異性不太可能對omaveloxolone的體內藥代動力學產生顯著影響。

同樣的情形也發生在omaveloxolone膠囊批次之間。不同批次溶出在前15分鐘存在高變異性，f2因子對比大部小于50%。原因也是不同批次制劑使用的HPMC膠囊導致，同時HPMC膠囊不同批次之間也存在崩解的差異性。但這些早期時間點溶出高變異性并不影響體內的溶解，因為制劑在體人的Tmax 在3-24小時，前15分鐘溶解的變異性不足以對體內產生根本性影響。

由于批間和批內溶出的高變異，FDA表示了擔憂，并與企業醫學負責人進行了會議溝通。但omaveloxolone膠囊在臨床上表現出的安全性和有效性良好，藥學的變異性不影響其最后的批準。FDA最后也沒有要求企業進行膠囊殼成分的變更，或者溶出方法的重新開發，說明新藥在FDA得到批準，臨床數據的表現會起到關鍵的作用。