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原料藥的存在方式一般是固體的，并且目前市場上研發(fā)的藥品也是固體占比較大，即使一些藥品以液體或者半固體的形式上市，其原料藥一般也是以固體形式存在的。原因就是固體可以結(jié)晶純化，后續(xù)處理要相對來說更方便一些，并且固體的穩(wěn)定性一般來說要強(qiáng)于液體。

藥用固體可按如下圖大致分類。離子型加合物是由陰離子以及陽離子組成，也稱之為鹽。分子型加合物一般由中性分子所組成，可分為溶劑化物或共晶物，是由所加入分子的物理狀態(tài)所決定的。

圖1 藥用固體分類

晶型對藥物性質(zhì)的影響

（1）溶解度

不同晶型藥物的溶解度受到其自由能的影響，并且也受到溫度的影響，一般來說，亞穩(wěn)定晶型的溶解度要高于穩(wěn)定晶型。而藥物的溶解度受到影響，就會影響后續(xù)藥物的溶出，也會引起溶液介導(dǎo)的晶型轉(zhuǎn)變。

（2）生物利用度

我們一般認(rèn)為影響口服藥物吸收的因素有藥物在胃腸道中的溶出速率以及以及藥物透過胃腸道膜的速率。生物藥劑學(xué)分類中屬于BCS Ⅱ類及Ⅳ類的藥物，限制其吸收的因素為溶解度，藥物透過胃腸道膜的速率對其影響較小，所以我們可以將藥物制備成無定形或者亞穩(wěn)定晶型，從而改善其溶解度，促進(jìn)藥物的吸收。選擇合適的藥物固體形式對于研發(fā)高質(zhì)量的藥品至關(guān)重要。

但是我們要知道，藥物制備成亞穩(wěn)定晶型后，體外溶解度及溶出速率提高只有一段時間，當(dāng)藥物濃度超過平衡溶解度時會結(jié)晶析出，從而降低溶解度。但是這個過程也是需要一定時間的，在這段時間內(nèi)，人體會把藥物吸收，所以一般不會發(fā)生在胃腸道內(nèi)的濃度堆積現(xiàn)象。

（3）吸濕度

固體一般通過吸附、吸收、潮解以及晶格合并等方式與水分發(fā)生相互作用。

一般條件下，水分子被吸附形成單分子層，高濕度時會形成更多的分子層。

而吸收是指水分子進(jìn)入固體內(nèi)部，嵌入晶格缺陷或無定形區(qū)域，形成溶液。因?yàn)闊o定形的自由能更高，所以對水分子親和力更強(qiáng)，對水分的吸收也就更多。一般情況下，水分吸收是占主要部分的，表面吸附占比較小。

對大多數(shù)藥物而言，無定形成分是水分吸收的主要原因，而每種結(jié)晶性藥物都存在一定量的無定形，并且可能會因?yàn)檠心?、濕法制粒和干燥等制劑工藝而增加，這些都會對產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生一定的影響。

（4）化學(xué)穩(wěn)定性

一般來說藥物的理化性質(zhì)以及顆粒性質(zhì)會影響其化學(xué)穩(wěn)定性，如結(jié)晶度、含水量、溶解度、表面水層pH、粒徑以及熔點(diǎn)等。

（5）機(jī)械性能

不同晶型分子間的排列方式是不一樣的，分子間的作用性質(zhì)以及程度也是不一樣的，所以受到機(jī)械力時的反應(yīng)程度也是不同的。

制劑工藝對藥物晶型的影響

在我們制備制劑產(chǎn)品的時候，很多時候藥物會發(fā)生晶型的變化，這就可能對藥物的溶出、穩(wěn)定性以及生物利用度等方面造成影響，所以一般情況下，我們需要盡量確保制劑中藥物的晶型是不變的。那么造成藥物晶型變化的因素有哪些呢？

讓我們一起來學(xué)習(xí)一下下面這些容易讓藥物晶型發(fā)生改變的工藝操作吧。

（1）粉碎

第一個容易讓藥物晶型發(fā)生改變的制劑工藝就是粉碎。有時候?yàn)榱颂岣咚幬锏娜艹鏊俾?，我們會對藥物進(jìn)行粉碎處理，以減小粒徑，從而提高溶出速率。但是在粉碎的過程中，可能會產(chǎn)生較高的熱量，從而誘導(dǎo)藥物的晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變。如果粉碎溫度過高的話，可能會導(dǎo)致藥物晶型轉(zhuǎn)化為亞穩(wěn)定型或穩(wěn)定型晶型。

有時候粉碎的過程中我們還會加入一些輔料或者溶劑，這些輔料或者溶劑也可能會誘導(dǎo)藥物的晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變。

（2）制粒

制粒過程需要將物料制備成具有一定形狀和大小的顆粒，一般會使用濕法制?；蚋煞ㄖ屏?。

如果選擇濕法制粒，就會引入溶劑、剪切力以及一定的溫度變化，這些條件都會促使藥物的晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變。而選用干法制粒的話，由于不加入溶劑，所以相對于濕法制粒要更為穩(wěn)定一些，但是物料還是需要經(jīng)過輥軸碾壓，也可能會改變藥物的晶型。

（3）干燥

一般濕法制粒后，我們需要將顆粒進(jìn)行干燥處理從而除去溶劑，但是多晶型的藥物經(jīng)常會在干燥的過程中發(fā)生晶型變化，特別是溶劑化物藥物分子，在干燥的過程中容易失去溶劑分子或者水分子。

（4）壓片

由于壓片的過程中需要施加一定的壓力，而藥物的亞穩(wěn)定型晶型與穩(wěn)定型晶型會相互轉(zhuǎn)化，并且與壓力大小直接相關(guān)，一般來說，壓片過程中高能量的晶型會轉(zhuǎn)變?yōu)榈湍芰炕蚋臃€(wěn)定的晶型。對于很少受到熱能和機(jī)械能影響的膠囊填充等工藝過程，一般不會發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。

（5）包衣

一般情況下，包衣層不會導(dǎo)致藥物晶型發(fā)生變化，但有時候我們制備微丸時，會將藥物溶解于包衣液中，通過包衣使藥物同包衣層附著在微丸表面，這個過程容易使藥物的晶型發(fā)生變化。

藥物不同的晶型具有不同的性質(zhì)，如藥物的溶解度、溶出速率、穩(wěn)定性等理化性質(zhì)，所以會影響藥物的穩(wěn)定性及生物利用度，最后影響藥品的安全性和有效性。為了確保藥品質(zhì)量，有必要對不同的藥物晶型進(jìn)行研究。若不同晶型的性質(zhì)差異對藥品質(zhì)量有影響，則需要對不同的藥物晶型進(jìn)行選擇，并建立產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

在選擇藥物的晶型時，一般優(yōu)先選擇熱力學(xué)穩(wěn)定的晶型。對于無定型和亞穩(wěn)型晶體，雖然可以提高溶出度，但是隨著時間的推移有可能會轉(zhuǎn)變?yōu)楦€(wěn)定的晶型，所以須保證藥品在后續(xù)制劑制備、貯存時晶型不發(fā)生改變。

法規(guī)狀態(tài)

（1）《2020版中國藥典》

9015部分藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則指出：“當(dāng)固體藥物存在多晶型現(xiàn)象，且不同晶型狀態(tài)對藥品的有效性、安全性或質(zhì)量可產(chǎn)生影響時，應(yīng)對原料藥物、固體制劑、半固體制劑、混懸劑等中的藥用晶型物質(zhì)狀態(tài)進(jìn)行定性或定量控制。藥品的藥用晶型應(yīng)選擇優(yōu)勢晶型，并保持制劑中晶型狀態(tài)為優(yōu)勢晶型，以保證藥品的有效性、安全性與質(zhì)量可控。”

“優(yōu)勢晶型系指當(dāng)藥物存在有多種晶型狀態(tài)時，晶型物質(zhì)狀態(tài)的臨床療效佳、安全、穩(wěn)定性高等，且適合藥品開發(fā)的晶型。優(yōu)勢藥物晶型物質(zhì)狀態(tài)可以是一種或多種，故可選擇一種晶型作為藥用晶型物質(zhì)，亦可按一定比例選擇兩種或多種晶型物質(zhì)混合使用。”

（2）《化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》

本指導(dǎo)原則是2021年9月26日CDE最新發(fā)布的指導(dǎo)原則征求意見稿，該指導(dǎo)原則指出：“對于仿制藥，通常情況下應(yīng)選擇與參比制劑一致的晶型，若有足夠的試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)其他晶型制備的仿制藥與參比制劑生物等效且具有合適的穩(wěn)定性，也可選擇與參比制劑不同的晶型。無論選擇何種晶型，均應(yīng)對所選擇晶型進(jìn)行充分的理化性質(zhì)和穩(wěn)定性研究。申請人應(yīng)關(guān)注在原料藥和制劑制備和貯存過程中可能會生成或轉(zhuǎn)化的晶型。”

研究思路：“對于仿制固體制劑、半固體制劑和混懸劑，應(yīng)主要考慮晶型對原料藥及制劑工藝和穩(wěn)定性的影響，以及對制劑溶出和生物利用度/生物等效性的影響，在充分研究晶型對其影響的基礎(chǔ)上，確定是否有必要對藥物的晶型進(jìn)行控制。”

以下為該指導(dǎo)原則決策樹：

決策樹1

決策樹2

決策樹3

（3）《境外已上市境內(nèi)未上市化學(xué)藥品藥學(xué)研究與評價技術(shù)要求（試行）》

該指導(dǎo)原則指出：“對藥物制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響的多晶型藥物，需研究證明批間晶型一致性和晶型放置過程穩(wěn)定性。共晶藥物具有特殊的理化性質(zhì)、確定的組分和化學(xué)計(jì)量比，可以通過 X-射線單晶衍射、X-射線粉末衍射、固相核磁共振波譜、紅外吸收光譜、差示掃描量熱法和/或晶體形態(tài)等分析方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。”

（4）《ICH指導(dǎo)原則：Q6A》

“多晶型：有些新原料藥以不同晶型存在，不同晶型物理性質(zhì)不同。多晶型也可能包括溶劑化物或水合物（亦稱假多晶型）和無定型物。有些情況下，晶型不同可能影響新藥制劑的質(zhì)量或性能。如果已證明存在不同晶型且不同晶型會影響制劑的性能、生物利用度或穩(wěn)定性，就應(yīng)指定合適的晶型。”

以下為該指導(dǎo)原則決策樹：

決策樹1

決策樹2

決策樹3

結(jié)合上述的一些指導(dǎo)原則我們可看出，如果我們的原料藥不是多晶型、或者不同晶型的原料藥對產(chǎn)品的工藝、安全性以及有效性沒有影響，那么我們就可以停止考察并且不制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；但是如果不同晶型間有不同的性質(zhì)，并且影響產(chǎn)品的安全性及有效性，那么我們就要制定相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。