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作者｜張保梅 田 潔 （CDE）

［摘要］ 結合美國FDA 2021年9月發布的指南草案“Microbiological Quality Considerations in Non-sterile Drug Manufacturing”（非無菌藥品生產中的微生物質量考量）對非無菌藥品微生物質量屬性的要求，重點對影 響非無菌藥品微生物質量屬性的風險點進行討論，以協助生產商更好地控制非無菌藥品的微生物質量，減少因微生物污染而引起的藥品召回及不良反應事件。此外，對基于風險評估的微生物檢查計劃進行了討論，并 提供了相關建議。最后，探討了水性制劑中的洋蔥伯克霍爾德菌（Bcc菌）污染及控制策略。

《非無菌藥品生產中的微生物質量考量》 指南 草案（以下簡稱指南草案） 的起草背景源于美國FDA 對與受污染產品相關的大量不良事件和召回 的擔憂，美國 FDA報告稱，在 2014-20·7 年收到了197起非無菌藥品（Non-sterile Drugs，以下簡稱 NSDs） 微生物污染或真菌污染引起的不良事件報告，其中32起被視為嚴重事件。所以美國 FDA 起草該指南 以統一思路，更好地規范和控制 NSDs 的微生物質 量。筆者結合該指南草案及美國藥典的相關要求， 從 NSDs 微生物風險評估、基于風險評估的微生物 檢測計劃、洋蔥伯克霍爾德菌（Bcc 菌）污染及控制 策略 ３ 個方面展開論述，希望協助生產商更好控制NSDs 的微生物質量，更好保證產品質量和患者安 全。同時本文提供了 NSDs 微生物質量控制的一個 新理念，即 NSDs 的微生物控制由終端微生物限度 檢測逐漸向微生物風險評估下的參數放行轉變的發 展趨勢，其理念更為科學合理，控制方法更為簡便靈 活，更好地體現了質量源于設計的理念。

01、NSDs 微生物風險評估  

在 NSDs 生產過程和產品貨架期內控制 NSDs的微生物水平和種類，對保證產品質量和患者安全 至關重要。質量源于設計，良好的設計及適當的過 程控制會降低有害微生物引入或繁殖的風險，影響 NSDs 微生物質量屬性的因素主要來自兩方面，即與產品本身相關的因素以及與生產相關的因素。下面 對這兩方面的因素進行詳細的評估分析。

1.1 與產品相關的因素 

1.1.1水分活度（Water activity，aw ） ａｗ 直接影響NSDs 的微生物質量，ａｗ 值介于 ０ （絕對干燥） ～ １ （100％ 濕度），現行版《中華人民共和國藥典》（以下 簡稱《中國藥典》）沒有 aw 的相關描述和要求。傳統上，低水分活度用于控制食品的微生物變質，比如 干果、糖漿、腌肉和蔬菜等，較低的水分活度使這些 材料能夠自我保存［１］ 。美國藥典（USP） 〈1112〉 引 入了 aw 的相關概念和要求，USP率先將水分活度應 用于制藥領域微生物控制，代表了 NSDs 的微生物 控制由微生物限度測試逐漸向微生物風險評估下的 參數放行轉變的發展趨勢，其理念更為科學合理，控 制方法更為簡便靈活［２］ 。aw 指在相同溫度下，藥品 中水的蒸氣壓和純水的蒸氣壓比值［２］ 。aw 與水分 含量沒有一一對應的關系，aw 用來衡量藥品中可以 被微生物利用的水分［３］ ，而水分含量是用來衡量藥 品中水的體積或重量，即使水分含量低的藥品其水 分活度也有可能比較高。一些水可能與藥品緊密結 合（例如，作為水合物），不能參與化學、生物化學或 物理化學反應，而一些水可以更自由地參與水解等 反應，或可提供支持微生物生長的環境。確定可用 水（活性水）占總水量的比例很重要，aw的測定提供 了這一信息［２］ 。

較低的 aw 將大大有助于防止藥品中的微生物 增殖，特定微生物生長有最低 aw 要求，低于此要求 的特定微生物將不能生長。革蘭陰性菌中包括某些 致病微生物，如銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和沙門菌在 aw ＜ 0.91的產品中不會增殖或存活，而革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌將在 aw ＜ 0.86時不會增殖，黑曲霉在 aw＜ 0.77 時不會增殖。此外，包括最耐受高 滲的酵母菌和耐旱真菌在內的所有微生物在 aw ＜ 0.60 時不會增殖［４］ 。也就是說當藥品 aw＜ 0.6時， 一般不會促進微生物的繁殖。高 aw 的 NSDs的微生物控制策略會比較嚴格，需按照既定的規程進行 微生物檢測。

非水性 NSDs 的 aw 應足夠低以抑制微生物生 長，當 NSDs 有較高的 ａｗ 時，可能需要額外的生產 過程控制（如加熱、嚴格處方中原輔料的微生物負 荷或進行過濾操作等） 來抵消高 aw對產品微生物 質量屬性的影響。

1.1.2 劑型 不同劑型產品的促微生物繁殖能力不同，一般來說，液體劑型的產品促微生物繁殖的潛 在風險高于其他劑型產品，半固體劑型高于固體劑 型。故應對液體劑型的 NSDs 制定更嚴格的微生物 控制策略。 

1.1.3 處方組成 處方中如存在表面活性劑或添 加防腐劑，均能更好地保證產品的微生物質量屬性。某些微生物污染風險較高的產品需要選擇合適的防腐劑來防止產品在貨架期內或者在多次使用過程中 可能發生的微生物侵入或繁殖，已有文獻資料顯示 某些微生物會降解防腐劑［５］ ，所以要確保在藥品貨 架期內防腐劑的有效性。此外，不能簡單地認為處 方中使用了防腐劑就可以代替良好的生產操作規 范，也不能因為使用了防腐劑就降低對處方中原輔 料及中間體微生物負荷的要求，防腐劑只是綜合控制措施中的一種。

需要特別關注的是混懸劑，混懸劑產品有可能在貯藏或運輸階段，導致相分離，進而引起防腐劑在 兩相之間不均勻分布，防腐劑分布較少的相如果具有較高的aw，會進一步導致微生物生長繁殖。所以，提醒生產商在混懸劑的穩定性考察中應考慮到可能會出現的相分離問題。

1.1.4 產品的預期用途 產品的預期用途需要考慮患者人群、給藥途徑及使用環境等，如果患者是免 疫力低下的人群，他們更易受微生物感染，容易因微 生物感染而導致不良反應事件；同時還需要考慮給 藥途徑（如皮膚給藥、眼部給藥等）及給藥部位（給 藥部位是否患病或受傷），如果給藥途徑風險較高 或者給藥部位為受傷／ 病患處，那么患者就更容易受 到微生物感染；此外還需要考慮產品的使用環境，如 果產品是在手術室或重癥監護室使用，那么它對微 生物質量的要求就比較高，而產品如果是在家或辦 公司就能服用的話，對產品的微生物質量要求就相 對沒那么嚴格［６］ 。 

綜上，在制定微生物控制策略及微生物質量標 準時，應考慮到產品的患者人群、給藥途徑及使用環 境等，對風險高的患者人群、給藥途徑或使用環境應 制定嚴格的微生物控制策略及微生物質量標準，更好保證藥品質量和患者安全。

1.1.5 產品的包裝形式 首先生產商應確保容器／ 包裝系統能夠提供足夠的保護，以防止外來污染源導致產品微生物污染（如水或外來微生物侵入等）；在選擇 NSDs 包裝形式時要考慮是選擇單劑量包裝 還是選擇多劑量包裝，對于某些劑型，如 aw 較高的產品，可以選擇單劑量包裝，打開后一次使用，用完 即棄，在防止外來微生物侵入方面能夠提供更好的 安全性。

1.2 與生產相關的因素

1.2.1 生產工藝 某些生產工藝步驟在增加微生 物負荷方面影響較顯著，如中間產品暫存的操作步驟，尤其是那些基于水的操作工序，延長其操作時限可能會創造微生物繁殖的條件，導致微生物負荷超 出可接受標準。所以，不建議延長水性中間過程物 料的暫存時限（如水性包衣漿或水性液體混合物）。為保證產品質量需建立某些中間過程步驟的操作時限，并對操作時限進行驗證。

某些生產工藝步驟在減少微生物負荷方面的影 響較顯著，比如過濾、高溫或使用有機溶劑等，這些操作均有利于微生物負荷降低。

下面用 ２ 個案例詳細討論一下。

案例 １：某口服腸溶片：產品包衣工藝中包衣液 的暫存時限問題，生產企業對包衣液的微生物生長 情況進行了考察并提供了測試報告，結果顯示：包衣 液在放置24h內各種測試菌（大腸埃希菌、金葡、枯草芽孢桿菌、白色念珠菌、黑曲霉菌）的數量變化不 明顯，但48,72h后白色念珠菌的數量有顯著增加， 已超出擬定的可接受標準。所以，該包衣液應在配制后 24h內使用。該包衣預混劑采用純化水進行配制，由于純化水非常有利于微生物生長繁殖，故其配制后的暫存時限應進行驗證且不能隨意延長。 

案例 ２：某口服腸溶干混懸劑，生產商對其中間 體暫存時限進行研究，其中包括隔離層包衣液（純 化水配制而成） 的暫存時限考察，考察項目包括需 氧菌總數及霉菌和酵母菌總數，研究結果顯示需氧 菌總數結果僅在前15h內符合要求。生產商根據研究結果將隔離層包衣分散液的暫存時限擬定為不超過 15h。

雖然口服固體制劑的aw一般較低，但是固體 NSDs  在生產過程中也存在微生物污染繁殖的風險， 生產商應意識到固體  NSDs  的某些生產步驟，尤其 是那些基于水的生產步驟可能會創造微生物繁殖的 條件，所以建立某些操作工序的操作時限（ holding time）對保證產品的微生物質量是十分必要的。

1.2.2 水和水系統 水是藥物生產中用量大、使用 廣的一種原輔材料，用于生產過程和藥物制劑的制備［７］ 。制藥用水分為飲用水、純化水、注射用水及 滅菌注射用水，一般應根據各生產工序或使用目的與要求選用適宜的制藥用水，這點與歐盟發布的 《制藥用水質量指南》的要求基本一致。純化水可 作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗用水，同時也是口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑［７］ ，可見， NSDs  的制備一般使用純化水，所以純化水是保證 NSDs  微生物質量的關鍵因素之一。

純化水是微生物污染的重要來源之一，純化水有多種制備方法，應嚴格監測各生產環節，防止微生 物污染。為了保證  NSDs  的微生物質量，必須對水 及水系統進行嚴格控制。不管水在處方中是作為一 種成分存在，還是作為加工助劑（成品中除去），都 需要對水建立合適的檢測方法和限度標準［８］ 。用 于口服固體制劑制備的純化水，美國藥典建議的微 生物限度標準是不超過 100CFU·mL-1 ，而對于其他 劑型的產品可能對微生物限度標準的要求更加嚴 格［９］ 。生產中要設計強悍的工藝用水系統，生產商 必須對水系統進行穩健的設計，包括旨在防止有害 微生物的控制措施以及用于監測、清潔和維護的程 序，確保水及水系統質量符合要求。 

綜上， NSDs  微生物質量屬性的實現需要對水及 水系統做出較嚴格的要求。

1.2.3 設備和人員 不充分的設備清潔工藝，比如設備清洗后未充分干燥，可能會導致微生物污染繁殖，應盡量避免。人是生產過程中最大的污染源，必 須確保人員遵循良好的衛生習慣。生產商應采取措施建立和保持適當的做法，以盡量減少人員將有害微生物引入生產工藝的潛在風險。

上述風險因素并不是一個完整清單，但生產商 在風險管理計劃中應予以考慮，以更好保證產品質量。通過以上評估，生產商能夠意識到到底是哪些 環節可能會導致產品的微生物負荷量超標，或哪些 環節會引入有害微生物。經過詳細的風險評估之 后，生產商對產品工藝和產品本身會有更深的認識， 其控制措施就更有目的性或者說其控制措施更加有 效，最終能夠更好保證產品質量和患者安全。

02、基于風險評估的微生物檢測計劃

質量是設計出來的而不是檢驗出來的，該理念 在微生物限度檢測方面同樣適用。微生物限度檢測 可以基于風險評估制定相應的檢測計劃，在風險較 低的情況下對每批  NSDs 進行微生物限度檢測可能 是沒有必要的，生產商可以基于風險評估建立合理 的微生物檢測計劃。

測定產品的 aw可以作為一種工具，用于降低微生物限度檢測的頻率。但仍需考慮其他因素，如處 方中是否有防腐劑、原輔料是否具有良好的微生物質量、工藝中是否有降低微生物負荷的操作、包裝系統是否能夠提供足夠的保護、生產環境及設備的衛 生狀況是否符合要求及制藥用水系統是否合格等， 以上均是降低微生物限度檢測頻率時需要綜合考慮 的因素［３］ 。

固體 NSDs 由于aw比較低，一般不會支持微生物生長。下面分享一個口服固體制劑的案例，并討論如何通過風險評估來對產品執行周期性檢測或者跳檢。

某口服腸溶片，生產商申請將當前對終產品進行微生物限度檢驗的頻率由批批檢降低為每年檢 １ 批。這種變更很顯然是重大變更的范疇，需要提交補充申請。針對這項變更，生產商首先需要分析影響該口服腸溶片微生物質量的潛在風險點，針對潛 在風險點建立相應的控制策略，并提供相關研究資料。需要提供的支持性研究資料至少應包括以下幾點：① 證明該制劑本身具有較低的微生物負荷。② 產品的ａｗ 比較低，可確保不可能發生微生物增殖。③ 近幾年生產的多批樣品的檢測數據，其微生 物限度均符合標準要求。④ 同時應承諾作為GMP結構的一部分，將繼續通過在生產設施內設定適當 的綜合微生物監測程序，來保證該腸溶片的微生物 學質量等。當生產商提供了充分的研究資料后，我 們可以根據ICHQ6A的相關規定，認為該口服腸溶 片的微生物限度跳批檢驗可行。

NSDs 中的微生物限度控制符合患者安全的水 平即可，使用過度的控制會增加復雜性或成本，而沒 有得到相應的安全獲益，對患者或生產商都沒有增 加價值的優勢［１０］ 。因此，基于風險評估建立 NSDs的微生物檢測計劃是一種科學的、切實可行的風險 管理策略。

03、洋蔥伯克霍爾德菌（Bcc菌）污染及控制策略

Bcc 菌與現有的微生物限度檢查并不沖突，Bcc菌是微生物限度檢查的補充，它是一種有害微生物， 屬于控制菌的一種。在美國，Bcc 菌是 NSDs 召回 的首要原因［１４］ 。由于其危害性較大，美國藥典及 FDA 近期出臺的相關指南均重點關注了 Bcc菌， 在現有微生物限度檢查（一般包括需氧菌總數、霉 菌酵母菌總數及控制菌檢查） 的基礎上對Bcc 菌 提出了新的要求，其具體檢測方法詳見 USP〈６０〉 。現有的關于微生物限度檢測所遵循的技術要求匯 總見表 １。

由于 Bcc 菌的危害性較大，我國于近期也開始 關注水性 NSDs 中的 Bcc 菌污染問題。國家藥典委 員會已將 Bcc 菌控制納入《中國藥典》2020 年版增 補本（目前該標準草案處于審議階段，可持續關注 中國藥典 2020 年版增補本的動態），2021 年 11月 26 日發布的《化學藥品創新藥上市申請前會議藥學 共性問題及相關技術要求》通告中規定：對于吸入、 口服、黏膜、皮膚和鼻腔給藥的水溶液非無菌制劑， 一般應參照相關技術要求對洋蔥伯克霍爾德菌進行 研究，制定相應的控制策略。

Bcc 菌是一組革蘭陰性菌，包括20多種有效菌 種［１１ － １２］ 。該菌屬于有害微生物之一，對免疫力低下 的人群傷害較大，可能會引起感染甚至死亡。制藥 用水和生產過程中使用的天然成分是藥品中 Bcc 菌 的主要來源，即 Bcc 菌在固體制劑中出現的風險較小，其主要出現在水性 NSDs  中。由于 Bcc 菌污染 而導致的不良反應事件及藥品召回越來越多［１３］ ，所 以建議生產商在生產水性 NSDs  時應嚴格遵循GMP，以更好保證產品的微生物質量：① 為工藝操 作的設計和控制建立風險管理計劃，以防止 Bcc 菌 污染。② 使用強悍的工藝用水系統（生產商必須對 水系統進行穩健的設計，包括旨在防止有害微生物的控制措施以及用于監測、清潔和維護的程序）。③ 確保各組分均符合微生物負荷量的適當標準。④ 對設備進行恰當的消毒和清潔。⑤ 采用經驗證 的抽樣程序，以定期對 Bcc 菌的存在進行中控檢測 和成品測試。

Bcc 菌的危害性較大，為保證產品質量及患者 安全，生產商在水性 NSDs  生產中需重點關注該菌 的污染問題。我國監管部門也在近期出臺了相關技 術要求，在現有微生物限度檢查的基礎上，對水性NSDs  中的 Bcc 菌提出新的要求，建議對水性 NSDs  開展 Bcc 菌檢查和風險評估，以更好控制水性 NSDs  的微生物質量。

04、小結 

一項對美國 FDA 執法報告（２０１２—２０１９ 年）的 分析顯示，微生物污染是目前美國 FDA 藥品召回的 主要原因之一［１４］ 。由于  NSDs 微生物污染而導致的 不良事件及藥品召回越來越多，故引起了國內外監 管機構的關注，美國FDA 及中國的藥品監管機構都 在陸續出臺相關的技術指導原則，來規范和控制 NSDs 的微生物污染問題，以更好保證產品質量和患 者安全。

針對  NSDs 微生物質量控制主要有以下 ２ 點建 議：① 將影響 NSDs 微生物質量的產品因素及生產 因素等應用于  NSDs 的微生物質量控制，通過詳細 的風險評估，制定合理的微生物控制策略。將  NSDs的微生物控制由終端微生物限度檢查逐漸轉變為微 生物風險評估下的參數放行控制，更符合質量源于 設計 （ ＱｂＤ） 的理念，控制方法也更加簡便靈活。②  Bcc 菌的危害較大，故建議生產商重點關注水性 制劑中的  Bcc 菌污染問題。在現有微生物限度檢查 的基礎上，對水性 NSDs 中的  Bcc 菌提出新的要求， 以更好保證藥品的微生物質量及患者安全。由于 Bcc 菌的檢測方法比較復雜，美國藥典已在通則 USP〈６０〉中詳細描述了  Bcc 菌的檢測方法，建議《中 國藥典》也盡快將  Bcc 菌的檢測列入增修訂計劃。

本文以美國 FDA發布的指南“ Microbiological Quality Considerations in Non-sterile Drug Manufactur-ing"、《美國藥典》的相關規定以及查閱到的相關文 獻為基礎，詳細探討了  NSDs 中微生物質量控制問 題，并提供了相關建議。如與中國發布的相關技術 要求不一致，請以我國官方發布的技術要求為準。