基于國內外無菌產品生產規范指南以及ICH Q9質量風險管理，全方位梳理無菌產品污染關鍵風險，推動無菌產品污染控制策略的可行可控。
（1）EU GMP附錄1修訂歷史
（2）CCS定義
Contamination Control Strategy (CCS) – A planned set of controls for microorganisms, pyrogens and particulates, derived from current product and process understanding that assures process performance and product quality. The controls can include parameters and attributes related to active substance, excipient and drug product materials and components, facility and equipment operating conditions, in-process controls, finished product specifications, and the associated methods and frequency of monitoring and control.
污染控制策略（CCS）：對微生物，熱原和微粒的一系列計劃內控制方法，源于對當前產品和工藝的理解，可確保工藝性能和產品質量。
控制可以包括原料，輔料和藥品的材料和成分，設施和設備的運行條件，過程控制，成品標準以及相關的監控方法和頻率有關的參數和屬性。
（3）CCS目的
Quality Assurance is particularly important, and manufacture of sterile products must strictly follow carefully established and validated methods of manufacture and control. A Contamination Control Strategy (CCS) should be implemented across the facility in order to define all critical control points and assess the effectiveness of all the controls (design, procedural, technical and organisational) and monitoring measures employed to manage risks associated with contamination. The CCS should be actively updated and should drive continuous improvement of the manufacturing and control methods.
質量保證尤為重要，無菌產品的生產必須嚴格遵循精心建立，并經過驗證的生產和控制方法。
污染控制策略（CCS）應在整個廠房設施內得到實施以確定出所有關鍵點并評估用于管理污染相關風險的所有控制方式（設計，規程上的，技術和組織層面）和監測措施的有效性。
應積極更新 CCS，CCS 應促使生產和控制方法的持續改進。
（4）CCS的具體實施
The development of the CCS requires thorough technical and process knowledge. Potential sources of contamination are attributable to microbial and cellular debris (e.g. pyrogen, endotoxins) as well as particulate matter (e.g. glass and other visible and sub-visible particulates). Elements to be considered within a documented CCS should include (but are not limited to):
CCS 開發需要全面的技術和工藝知識。潛在的污染源源于微生物及細胞殘骸（例如熱原/內毒素）以及顆粒（例如玻璃及其他可見和不可見微粒）。文件化的污染控制策略應考慮的要素包含（但不限于）：
i. Design of both the plant and processes. 廠房和工藝的設計
ii. Premises and equipment. 廠房設施和設備
iv. Personnel. 人員
v. Utilities. 公用系統
vi. Raw material controls – including in-process controls. 起始物料的控制-包含中間控制
vii. Product containers and closures. 產品包裝
viii. Vendor approval – such as key component suppliers, sterilization of components and single use systems (SUS), and services. 供應商的批準-例如關鍵組分的供應商、部件的滅菌及一次性使用系統（SUS）和服務。
ix. For outsourced services, such as sterilization, sufficient evidence should be provided to the contract giver to ensure the process is operating correctly. 對于委托外部的服務，例如滅菌，應將充分的證據提供給合同的委托方，以確保工藝的正確操作。
x. Process risk assessment. 工藝風險評估
xi. Process validation. 工藝驗證
xii. Preventative maintenance – maintaining equipment, utilities and premises (planned and unplanned maintenance) to a standard that will not add significant risk of contamination.
預防性維護保養-設備，公用系統及設施的維護保養（計劃性及非計劃性維護保養）符合標準，不會加大顯著的污染風險
xiii. Cleaning and disinfection. 清潔和消毒
xiv. Monitoring systems - including an assessment of the feasibility of the introduction of scientifically sound, modern methods that optimize the detection of environmental contamination. 監測系統-包括對引入檢測方法的可行性評估，方法科學合理，現代化，能夠優化環境污染的檢測。
xv. Prevention – trending, investigation, corrective and preventive actions (CAPA), root cause determination and the need for more comprehensive investigational tools. 預防措施-趨勢分析、調查、糾正和預防措施（CAPA）、根本原因的確定以及需求更全面的調查工具
xvi. Continuous improvement based on information derived from the above.
基于來自上述衍生信息的持續改進。
（5）無菌生產中設備管理
無菌產品的生產應符合特定要求，以減少來自微生物, 顆粒及熱原方面的污染風險, 應考慮到以下關鍵區域：
廠房設施，設備及工藝設計應根據良好藥品生產管理規范（GMP）相關附錄中的要求進行優化，確認和驗證。應考慮采用適當技術手段（例如，限制進入屏障系統（RABS），隔離器，機器人系統，快速微生物測試和監測系統）以加強從潛在外來微粒和微生物污染（例如人員，物料及周邊環境）中對產品進行保護，并實現對環境和產品中的潛在污染的快速識別。
用于無菌產品生產的潔凈室和空氣凈化設備例如單向氣流單元（UDAFs）、 RABS 和隔離器， 應根據環境要求進行確認和定級。各生產操作在操作狀態下都要求合適的環境潔度，以盡可能降低因處理產品或物料而產生的顆粒或微生物污染風險。
稱量設備
關注點（input）：粉末物料的擴散造成交叉污染；液體稱量設備、器具的交叉污染
應考慮的策略（output） ：采用負壓稱量技術，使稱量區域的始終保持相對負壓狀態；在配制區外設置氣鎖室，減少粉塵對其他區域的污染。毒性較大的物料單獨設立稱量室或者采用隔離艙。制定可靠的程序進行液體物料稱量設備、器具的清潔操作。
配制設備
關注點（input）：進入配液罐的空氣如何處理？配液罐物料進入系統是否開口？開口投料如何保護？
應考慮的策略（output） ：配制罐應設置疏水性除菌過濾器，并考慮過濾器的滅菌和完整性測試。使用密閉的物料輸送系統；配制時，可采用單向流裝置保護配液罐的開口操作區域。
過濾設備
關注點（input）：除菌過濾系統如何設計？過濾前的物料微生物負載情況？完整性測試的方法、時機，浸潤液的去除？
應考慮的策略（output） ：選擇適合的過濾器材質，確認除菌過濾器與料液的相容性，既不吸附料液中的化學物質，也不釋放污染物到料液中。應確認過濾器對微生物的攔截能力。
為降低因過濾器完整性問題造成的除菌失敗，建議串聯兩個過濾器。
結合工藝情況，選擇適合的完整性測試方法、時機，及后續的清洗。
如使用異丙醇等非工藝液體進行浸潤的，應考慮如何去除。
清洗設備
關注點（input）：如何去除內包材的化學物質、微生物、內毒素、微粒？
應考慮的策略（output）：通過洗瓶機（膠塞清洗機）來去除外來化學物質和微粒，并有效的降低微生物負荷。清洗程序應經過確認，應關注洗瓶時WFI溫度、壓力以及壓縮空氣的壓力不穩定帶來的風險。通過隧道烘箱的干熱滅菌來去除微生物和熱源（內毒素）。每種裝載均應進行相關確認。應關注高溫段與低溫段之間的壓差以防影響高溫段的空氣的溫度；應關注灌裝間與洗瓶間之間的壓差，以防低級別區域的空氣污染高級別區域的空氣。
物料轉移設備
關注點（input）：如何進行滅菌后膠塞的無菌轉移？轉移過程中的對接、保護等設計。
灌裝設備
關注點（input）：如何降低操作人員對無菌產品、無菌包材的污染？（裝配、取樣操作等人員干預）灌裝設備是否存在不易清潔部位和死角？
應考慮的策略（output） ：灌裝暴露區采用RABS(限制進出隔離系統)或隔離器技術，盡可能的降低操作人員對無菌產品、無菌包材的污染。關鍵區的設計應有助于實現最佳單向流模式。
灌裝機的設計應易于清潔，沒有積累化學和生物污染的裂縫或死角，應盡可能的避免使用螺紋接頭。
凍干設備
關注點（input）：在灌裝后半壓塞狀態下，如何將產品轉移到凍干設備中？在凍干后半壓塞狀態下，如何將產品轉移到扎蓋設備中？
應考慮的策略（output） ：盡量減少人員干預操作，絕對避免人員接觸制品開口部位，將操作者和高風險區域隔離開來。可采用RABS系統下的輸送帶形式將產品轉移至凍干機或扎蓋機中。改進凍干機的進出料方式，采用自動進出料系統。
設備維修、維保過程
維修人員引入的污染，更衣程序控制、模擬灌裝的參與
維修過程引入：維護工具的傳遞、傳動設備潤滑油的使用
電氣控制柜的布局，動力部件是否暴露在無菌環境中，如何進行潤滑維護？
