注射劑顏色的變化與產品質量和安全性有直接關系，在注射劑關鍵質量風險評估中常把其評估為關鍵質量屬性，注射劑的顏色與①藥物本身的化學結構、②制備工藝中的雜質引入、③藥物儲存過程中雜質的生成息息相關。
顏色是通過眼、腦和我們的生活經驗所產生的一種對光的視覺效應。《中國藥典》（2020版四部0901 溶液顏色檢查法）是將藥物溶液的顏色與規定的標準比色液比較，或在規定的波長處測定其吸光度用以檢查藥液的顏色是否符合標準規定的方法。本文從實際研發生產出發，帶大家了解原輔料結構、制備工藝中引入的雜質、藥物儲存過程中生成的雜質對注射劑溶液顏色的影響，在研發之初就形成注射劑顏色的控制策略，從而保證藥品的安全性及質量可控性。
1.藥品顏色的藥典標準
1.1 中國藥典
（1）檢查方法
①目視比色法
②紫外-可見分光光度法
③色差計法
（2）目視比色法
取供試品溶液和相應色調和色號的比色液各10ml置于25ml的納氏比色管中，兩管同置白色背景上，自上向下透視，或同置白色背景前，平視觀察，供試品管呈現的顏色與對照管比較，不得更深。目視觀察無法辨別兩者的深淺時，應改用第三法（色差計法）測定，并將其測定結果作為判定依據。
（3）比色溶液、色調及色號
比色溶液：黃色（重鉻酸鉀液）、藍色（硫酸銅液）、紅色（氯化鈷液）；
色調：綠黃色、黃綠色、黃色、橙黃色、橙紅色、棕紅色；
色號：0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，每個色調各11個；
（4）無色或幾乎無色判定標準
“無色”系指供試品溶液的顏色相同于水或所用溶劑，“幾乎無色”系指供試品溶液的顏色不深于相應色調0.5號標準比色液。
1.2 美國藥典
（1）檢查方法
①目視比色法
②色差計法
（2）目視比色法
取相同體積的供試品溶液和相應色調和色號的比色液置于相同比色管中，兩管同置白色背景上，自上向下透視，供試品管呈現的顏色與對照管比較，不得更深。目視觀察無法辨別兩者的深淺時，應改用色差計法測定，并將其測定結果作為判定依據。
（3）比色溶液、色調及色號
比色溶液：黃色（三氯化鐵液）、藍色（硫酸銅液）、紅色（氯化鈷液）；
色調：無色調區分；
色號：A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T共20個；
（4）無色判定標準
無此規定說明。
1.3 歐洲藥典
（1）檢查方法
①目視比色法
②目視比色法
（2）目視比色法
第一法：取供試品溶液和相應色調和色號的比色液各2ml置于外徑12mm比色管中，兩管同置白色背景上，平視觀察；第二法：取供試品溶液和相應色調和色號的比色液置于內徑15-25mm比色管中，液面高度40mm，兩管同置白色背景上，自上向下透視，供試品管呈現的顏色與對照管比較，不得更深。
（3）比色溶液、色調及色號
比色溶液：黃色（三氯化鐵液）、藍色（硫酸銅液）、紅色（氯化鈷液）；
色調：棕色B、棕黃色BY、黃色Y、黃綠色GY、紅色R；
色號：B1-B9、BY1-BY7、Y1-Y7、GY1-GY7、R1-R7；
（4）無色判定標準
無色系指溶液顏色與水或所用溶劑相同；或不深于B9號比色液。
1.4 小結
（1）目視比色法操作細節（比色容器、樣品和標準比色液體積、觀察方式）有所不同。
（2）關于無色的定義不同，中國藥典有無色（與水或所用溶劑相同）和 幾乎無色（不深于相應色調0.5號標準比色液），美國藥典對無色沒有規定，歐洲藥典：無色（與水或所用溶劑相同；或不深于B9號比色液）。
（3）比色溶液的制備、色調及色號不同。
綜上所述，中國藥典和歐美藥典對溶液顏色的檢測差別較大，因此在依據進口標準進行研發時要重點關注其中的差別，千萬不能采取拿來主義，將其簡單套用，最好將其中國藥典化后使用。
2.影響藥品顏色的因素
2.1 原輔料的自身引入
藥物的顏色與藥物本身的化學結構有關。有顏色的藥物分子結構中一般具有不飽和碳鏈和不飽和碳環的共軛體系，顏色的深淺又與N、S、O等雜原子在共軛體系中的原子種類和數目有關。
2.2 制備過程中的引入
制備過程中導致藥物分子的結構出現變化，生成新的具有不飽和碳鏈和不飽和碳環的共軛體系的雜質，將其引入到制劑成品中。
2.3 儲存、使用過程中的生成
藥物在儲存、運輸及使用過程中疊加不當的環境因素（如光、熱、濕、氧、金屬離子等），由于氧化、水解，絡合、聚合等原因生成新的具有不飽和碳鏈和不飽和碳環的共軛體系的雜質，將其引入到制劑成品中。
3.藥品顏色控制策略
基于QbD的研發理念，為保證制劑成品顏色符合限度要求，進而確保藥品的安全性及質量可控性，需要對藥品的顏色制定針對性的控制策略：①在源頭控制方面，對原輔料分別制定其顏色限值，②在制備方面，對生產工藝、設備做相關驗證，排除引入顏色的風險，③在儲存、使用方面，嚴格制劑成品的儲存、運輸及使用過程中的環境控制在標準要求內，降低顏色雜質生成的風險，④在檢測標準方面，不要一味依據進口標準，進行研發時要重點關注其中的差別，千萬不能采取拿來主義，將其簡單套用，最好將其中國藥典化后使用。
4.總結
值得注意的是，對于注射劑而言，藥品顏色一旦引入就很難通過常規方法（①根據色素在不同溶劑中的溶解度差別、②根據色素在兩相溶劑中的分配比差別、③根據色素與有效成分吸附性差別…）去除，通過非常規方法（①膜分離技術、②離子交換樹脂…）成本高昂。
本文基于對原輔料結構、生產工藝及設備、儲存、使用過程及標準對藥品顏色影響的分析和思考，就如何科學、合理的制定藥品顏色控制策略進行了探討，注射劑通過原輔料顏色控制、生產工藝及設備驗證、儲存、使用過程中環境嚴格控制及標準中國藥典化，來實現藥品全生命周期的顏色控制策略是具有可行性和科學性的。
參考文獻
