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嘉峪檢測網 2024-07-27 11:03
無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。無菌藥品的生產須滿足其質量和預定用途的要求，應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染，生產過程中防止污染是無菌藥品生產的重大課題。本研究以采用無菌工藝生產的非最終滅菌凍干粉針劑為例，闡述無菌藥品生產過程中潛在的污染風險，運用風險管理原則來制定有效的污染控制策略，以減少生產過程中的污染、保證無菌藥品的質量。
無菌藥品要求嚴格控制潛在的污染源，這些污染源可能以微粒、微生物或內毒素 (熱原) 的形式存在[1]。《藥品生產質量管理規范 (2010 年修訂)》(GMP)《附錄 1 無菌藥品》中規定“無菌藥品的生產必須滿足其質量和預定用途的要求，應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染”[2]。因此在無菌藥品生產過程中對各環節風險點制定有效的污染控制措施、優化風險管理方法，勢在必行[3]。歐盟分別于 2017 年12月和2020年2月兩次發布了《GMP 附錄 1：無菌藥品的生產》征求意見草案，該草案增加了污染控制策略 (contamination controlstrategy，CCS) 的要求 [4]，并同時在 WHO 和國際藥品認證合作組織 (PIC/S) 內聯合征求意見。
我國目前尚無相關法規文件或指南要求在無菌藥品生產中實施 CCS。歐盟《GMP 附錄1：無菌藥品的生產》指南中對 CCS 的定義是：源于對當前產品和工藝的理解，為確保工藝性能和產品質量，所計劃的一套對微生物、熱原和微粒的控制；這些控制包括與原料藥、輔料、藥品的物料和組分、設施和設備的操作條件、過程控制、成品質量標準相關的參數和屬性，以及相關的監測和控制的方法及頻次[5]。可見，CCS 是與無菌藥品生產和質量相關的一整套對微粒、熱原和微生物污染的控制措施和方法的總合，是基于產品和工藝知識、監管法規和生產企業質量體系的要求建立的，是要在整個產品生命周期中持續改進的。
凍干粉針劑作為無菌藥品的常用劑型，采用非最終滅菌的無菌生產工藝，生產過程存在多因素的影響，相對于其他劑型屬于高風險劑型[6]。因此，本研究利用 CCS 理念，采用風險管理原則對人流物流、環境、設施設備、生產工藝、無菌轉移、衛生和消毒等生產各環節進行風險評估，期望有助于研究人員進一步識別并制定無菌藥品生產過程的污染控制點。
1、凍干粉針劑生產過程質量控制點概述
凍干粉針劑通常的工藝流程見圖1[7]。
圖1 凍干粉針劑生產工藝流程圖
1.1 生產前清洗和準備 (含包裝材料和工器具等)
凍干粉針劑生產用膠塞、西林瓶和工器具等的清洗滅菌場所均設置于 D 級或 C 級區域。生產企業應制定相應的標準操作程序 (SOP)，明確規定包裝材料的清洗和滅菌程序及相關參數，并對清洗和滅菌的效果進行驗證和日常監控。
1.2 藥液配制
藥液配制是指按照相應品種的生產工藝規程，把原料、輔料等各種成分進行溶解配制，并按規定順序混合制成待下一步灌裝的藥物溶液[8]。藥液配制區域的潔凈級別一般為 C 級。目前生產企業的配料系統已實現在線稱量、pH 值檢測、溫度檢測、在線清洗 (clean in place，CIP) 和在線滅菌 (sterilizein place，SIP)。藥液配制過程要確保配制順序正確，投料順序、方式、參數等符合工藝規程。
1.3 除菌過濾
對于非最終滅菌工藝，除菌過濾是唯一的除菌手段[9]。通常采用二級過濾的方式過濾藥液，使之達到 A/B 級；過濾器采用 SIP 進行滅菌，同時規定除菌濾芯在使用前后必須進行完整性測試等；還要對藥液從配制結束到除菌過濾的間隔時間進行控制，時間跨度設定主要應從微生物控制以及藥液穩定性兩方面考慮。無菌保持時間通過培養基模擬灌裝時間確定，藥液穩定性通過產品工藝驗證確認。
1.4 灌裝、半壓塞及自動進箱
無菌灌裝區域處于 B 級背景下的 A 級區，該區域為非最終滅菌產品生產的高風險區域[10]，須避免人員過多干預以及控制藥品在該區域的暴露時間。灌裝機通常要進行設備驗證以提供穩定的性能，灌裝機所在區域要設置限制進入屏障系統(restricted access barrier system，RABS)，以有效保證 A 級區的潔凈度、減少人員干預。經灌裝、半壓塞的產品，經過自動整列和進出凍干箱系統，轉運至凍干箱內，整個過程均在 A 級區內自動完成，減少人員的干預。
1.5 冷凍干燥
冷凍干燥是指被干燥的含水物料在達到共晶點后凝固，然后在適當的真空度下升溫升華，通過冷凝器將水蒸氣冷凝，使物料低溫脫水實現干燥[11]。冷凍干燥進出料區域處于 B 級背景下的 A 級區，凍干的過程包括冷凍、升華干燥和解析干燥 3 個階段。目前凍干機通常能實現 CIP 和 SIP，凍干過程應確保各項參數符合產品生產工藝規程。凍干過程中所使用的氣體一般通過 0.22 μm 過濾器除菌，其無菌性也是影響產品質量的關鍵性因素。
1.6 出箱軋蓋
軋蓋的目的是軋緊瓶頸處已全壓的膠塞，從而保證長時間內包裝系統的密封性和產品的無菌性。軋蓋工序設置于 C 級或 B 級背景下的 A 級區，藥品從凍干結束全壓塞出箱到軋蓋，全過程可采用自動化控制，杜絕人員干預對藥品無菌性的影響。軋蓋過程會產生大量的金屬顆粒影響潔凈區環境，所以特別要防止微粒污染。軋蓋后要取樣檢查產品的密封完好性。通常，若軋蓋設備帶有自動剔廢功能，則該工序可設在 C+A 級區，否則只能在 B+A 級區完成軋蓋[12]。
1.7 目檢、貼簽和包裝
完成軋蓋的中間產品在普通區進行目檢、貼簽和外包裝，目檢方式一般有 3 種 ：人工目檢、半自動目檢和自動目檢。因產品在該工序階段已處于密封狀態，受污染的風險很小。
2、凍干粉針劑生產過程污染控制策略的涵蓋內容
歐盟《GMP 附錄 1：無菌藥品的生產》指南 2.5章中提到，CCS 需考慮的要素包括但不限于：廠房和工藝的設計、廠房設施和設備、人員、公用系統、起始物料 (包括中間產品) 的控制、產品包裝、供應商的批準 (例如關鍵組分的供應商、組件的滅菌及一次性使用系統和服務)、外包服務、工藝風險評估、工藝驗證、預防性維護保養 (設備、公用系統及設施的計劃性及非計劃性維護保養)、清潔和消毒、監測系統和預防措施 (趨勢分析、調查、糾正和預防措施)[5]。
CCS 的開發需要全面的技術和工藝知識[5]，凍干粉針劑生產過程的污染來源包括環境污染來源[例如通過機械傳播和空氣傳播帶來的微粒、微生物和 (或)外來異物雜質污染]和交叉污染來源 (如通過混淆、殘留、機械傳播、空氣傳播等帶來的物料和產品污染)。綜合考慮歐盟 GMP 附錄 1 指南中 CCS 的考慮要素和凍干粉針劑生產質量控制點，可從源頭、時間限制、隔離保護和環境監控等四大方面控制其生產過程可能的污染來源，如表 1 所示。
表1 凍干粉針劑生產過程中控制污染的考慮要素
下面就凍干粉針劑生產過程中 CCS 的幾個主要要素進行具體闡述分析。
2.1 源頭控制
源頭控制包括對物料、人員、設備、工具、容器的風險控制。
2.1.1 物料 (原料、輔料、包裝材料等)
應對外購原輔料及包裝材料制定供應商管理和現場審計制度，可對物料供應商實施分級管理，定期審計原料及內包材等關鍵物料，每年更新一次供應商資質材料；對物料的關鍵質控項目制定嚴于法定標準的驗收標準或內控標準；制定物料的存儲、發放和轉移程序。
物料的內控標準應重點關注可能對產品質量產生影響的項目，包括細菌內毒素、微生物負荷、顆粒，其他項目有 pH 值、有關物質、含量等。
在物料存儲管理中，應對已開口的物料進行評估和控制。針對風險較高的物料，如引濕性強、穩定性較差、使用頻率較高的物料，應進行開口后存放時限的確認：模擬生產條件和存儲條件，在開口 0、6、12 個月時取樣檢測，獲取其質量變化情況，檢測項目應包括污染控制的關鍵項目，如細菌內毒素、微生物負荷等，通過確認制定合理的存放時限。
直接接觸藥品的包裝材料 (如膠塞、西林瓶等)通常存在 4 種污染：微生物、內毒素、微粒和化學污染 [13]。生產企業要按照相應的 SOP 進行清洗和滅菌，清洗和滅菌的方法應經過驗證。通常，西林瓶采用干熱滅菌 (320 ℃，5 min 以上)，殺菌熱力強度 (FH) 大于 1 365 ；膠塞采用濕熱滅菌 (121 ℃，15 min 以上)，F0 值大于 12。驗證項目包括熱分布、熱穿透、細菌和 (或) 內毒素挑戰等，確保除菌和除熱原效果。同時，與藥品直接接觸的包裝材料和容器具的清洗、干燥和滅菌的間隔時間應該盡可能短，并應嚴格控制滅菌后至使用的存放時限，對于滅菌后的物品需要進行密閉保存，避免清洗和滅菌后的物品被二次污染。
2.1.2 水系統
水是凍干粉針劑生產的主要溶媒、清潔介質。水系統要定期進行化學和微生物監測，并基于對持續監測數據的確認和回顧制定警戒限度，以識別系統性的不良趨勢 [14]。取樣計劃應反映 CCS 的要求，包括：①所有用水點在規定的時間間隔內全部被取樣，確保定期取得具有代表性的水樣進行分析；②潛在的最差取樣位置，如最遠端的用水點、回水點等；③每天配液用水點的取樣。
2.1.3 人員
人是最大的污染源，因此必須針對無菌操作人員建立有效的污染控制策略 [15]。
①規定關鍵區域允許進入的操作人員的最大數量，通常 B 級區不超過 8 人。制定不同潔凈區人員的更衣要求，并且人員必須經更衣確認后方可獲得授權進入潔凈區。潔凈區門口應建立人臉識別、指紋識別、憑密碼或門禁卡進入的設施，限制人員隨意出入。外來人員應在經批準后、由管理人員陪同進入潔凈區。
②制定允許或取消人員進入潔凈區資質的體系，制定潔凈區行為規范，并對潔凈區工作人員進行微生物知識、潔凈區無菌及微粒控制、潔凈區行為規范等內容的培訓，并做好記錄供查詢。
③ B 級潔凈區人員的著裝要求：全身密閉，佩戴眼罩、手套等 (見圖2)，每班生產結束后采集表面微生物進行監測。
圖2 B級潔凈區人員著裝圖
2.1.4 工器具及容器
建立工器具和容器清潔 SOP，規定清潔程序的相關參數，如水溫、流速、清潔時間，清潔后目視檢查應無肉眼可見殘留，并對清潔程序進行驗證 [16]。
容器具設置標識管理，狀態標識信息一般包含以下項目：清潔 / 滅菌、有效期、操作人等；并按色標管理，一般情況下，已清潔滅菌采用綠色標識、已清潔未滅菌采用黃色標識、未清潔滅菌采用紅色標識。
針對進入 B 級區的容器具要建立相應 SOP，明確規定需要進行滅菌的容器具的裝載方式，且該裝載方式應經過確認并以圖片形式貼在設備旁邊，以便操作人員按照既定的裝載方式進行滅菌。規定的滅菌程序應經過驗證；滅菌過程應記錄關鍵參數，并采用自動打印方式保存。
2.2 時間限制
微生物無處不在，而且是動態生長的，以幾何級數裂變繁殖，因此時間限制是控制微生物數量所必要的 [17-18]。無菌藥品生產需要規定設備使用、物料使用及工序操作的時限，生產過程各個環節的持續時間應限定在規定的最大時間限度內，該時間限度應經過驗證，包括：①設備、組件和容器的待清潔、清潔干燥后存放的最長時限；②滅菌后設備、組件和容器在使用前和組裝或灌裝期間能保存的最長時限；③潔凈環境如 RABS 和隔離器 (isolator)，在組裝或灌裝期間的最長保持時限；④產品配制開始到除菌過濾的最長時限；⑤除菌過濾后到最終無菌灌裝工序結束之間的最長時限；⑥滅菌后容器和密封組件在關鍵操作區域 (包括灌裝區) 內脫包前的最大保留時限以及脫包后的最大暴露時間；⑦膠塞清洗干燥至滅菌的最長放置時間，以及滅菌后膠塞的最長放置時間；⑧無菌操作的最長時限。
2.2.1 設備保持時限
生產設備使用后需要考慮 2 個保持時間 ：生產結束后到設備開始清洗的時間段 (污染保持時間，dirty hold time) 和設備清洗后到設備再次使用的時間段 (清潔保持時間，clean hold time)，兩者都需要進行確認。通常污染保持時間主要考慮活性物質和微生物在放置一段時間后按既定的清潔程序能否被有效清潔，其驗證項目包括活性成分的殘留、微生物負荷、總有機碳和電導率等。
污染保持時間應該在基本的清潔驗證方案中給予評價，并作為一個最差條件或挑戰；清潔保持時間可作為基本清潔驗證方案的第二部分，或作為一個單獨的方案與基本清潔驗證方案分開。清潔驗證研究和清潔保持時間研究具有一定關聯性；例如，清潔結束時的微生物負載數據也可作為清潔保持研究的起始微生物負載數據。
2.2.2 物料時限
物料時限的項目包括生產用原輔料、生產過程的中間產品、生產用清潔劑和消毒劑的保存時限等。
要確定生產用原輔料的保存時限，如應對溫度敏感固體物料的轉運和暫存時限，以及生產用液體物料的配制和存放時限進行考察和驗證。
建立溫度敏感固體物料的轉運、暫存、傳遞和使用 SOP，日常監控溫度，并經過適當驗證。對于生產用液體物料，應制定轉運、暫存、配制和過濾SOP，日常監控并經過驗證；重點驗證過濾時間，包括除菌過濾前保留時間、除菌過濾時間、除菌過濾后存放時間。
生產用清潔劑、消毒劑的保存時限，包括未開封清潔劑、消毒劑的保存期限，配制后清潔劑、消毒劑的保存期限，以及開始使用后清潔劑、消毒劑的保存時限，同時確認保存期限最長的消毒劑的消毒效果。例如：對于開封后消毒劑存放時限的確認，可模擬生產使用狀態，在開啟后 0、12、24、48、72 h 時分別取樣測定其抑菌效能，確認消毒劑在生產狀態下最長的保存時限。
2.2.3 工序操作時限
工序操作時限可從以下方面考慮，工序操作的最長時限、物料或產品暴露的最長時限、設備或環境使用的最長時限。
在起草工藝驗證或清潔驗證方案時，應考慮在最差的工藝條件下完成 3 次驗證評價。最差工藝條件的原則包含或引用在驗證方案中；最差工藝條件，包括最長的生產保持時間、階段性生產中最大批量或最長的運行時間、最短的清洗時間、最差清洗的溫度和最差的 CIP 循環程序等。例如：①滅菌后的設備、組件和容器在使用前和組裝或灌裝期間的保存時間；②潔凈環境如 RABS 和隔離器，在灌裝或組裝期間的保持時間；③制定產品從配制開始和經過除菌過濾到最終無菌灌裝工序結束之間的最長時限，包括無菌組裝、無菌操作時間、灌裝時間；滅菌后容器和密封組件在關鍵操作區域 (包括灌裝)內密封前的最大暴露時間；膠塞清洗干燥至滅菌的放置時間、滅菌后膠塞和密封件的放置時間。
2.3 隔離保護[19]
生產過程采用 RABS 和隔離器 2 種方式，確保無菌所需的條件，最大程度減少無菌關鍵區域中與人為接觸干預相關的微生物污染。
2.3.1 限制進入隔離系統 (RABS)
RABS 可提供封閉但未密封的環境。人員操作時，使用手套和其他集成的傳輸端口執行操作或將材料輸入內部；根據設計的不同，門很少或不能打開。RABS 包括開放式限制進入隔離系統 (openrestricted access barrier system，ORABS) 和密閉式限制進入隔離系統 (closed restricted access barriersystem，CRABS)，見圖 3。
圖3 ORABS(A) 和 CRABS(B) 的外觀
ORABS 采用獨立的高效空氣過濾器 (highefficiency particulate air filter，HEPA) 和供熱通風與空氣調節 (heating ventilation and air conditioning，HVAC) 系統，艙內空氣排入 B 級潔凈室內 (見圖4A)，采風部分或全部來自室內 B 級區，艙內溫濕度及單向層流受到室內空氣影響，空氣不可以在ORABS 內循環，且不可以生產毒性大、活性高的產品，對操作者的防護效果低。
圖4 ORABS(A) 和 CRABS(B) 的空氣流型示意圖
CRABS 是介于 ORABS 和隔離器的過渡設計，艙內空氣可經處理后循環使用 (見圖 4B)，不排入B 級背景區，可降低 HVAC 系統的能耗，能生產毒性大、活性高的產品，對操作者的防護效果高。
2.3.2 隔離器 (isolator)
隔離器提供了內部工作區域，是能滿足 A 級區空氣質量的凈化裝置，可以為其內部提供與外部環境無間斷的持續隔離。系統通過與輔助設備無菌連接來實現物料的轉移，而不是使用向周圍環境開口的方式，因而能避免隔離器內部被外部污染，使整個系統在操作過程中始終保持密閉狀態。
隔離器可在稱量、投料、轉移、灌裝、凍干、軋蓋等生產環節中應用。
2.4 環境監控
環境及人員的活動會產生大量的微粒，并懸浮于空氣中；而凍干粉針劑的配制、灌裝是完全暴露在空氣中的，所以環境空氣質量會直接影響無菌藥品的澄明度。因此，需加強環境空氣中非生物微粒的監控[20]。
①建立持續可靠的環境監測程序，例如確定合適的取樣位置、監測頻率、監控方法和培養條件 [如溫度、時間、有氧和 (或) 無氧條件]；通過監測過程中獲得的監控數據和所發現的微生物菌群，進行無菌環境的綜合評估并找出風險點；加強日常的環境監控，同時采取必要的預防和糾正措施，確保無菌環境和生產產品的質量。通常環境監控包括 A級環境和 B 級背景環境的沉降菌、浮游菌、設備表面菌等，監控頻率可每班一次，包含從無菌組裝開始到生產結束的整個過程。
②制定良好的監測計劃，結合空調系統的清洗、清潔和消毒周期，制定監控的合適位置和監測頻率。選擇的取樣監測點和取樣頻率應能夠鑒別出系統潛在的風險，并能根據情況 (如生產操作改變、法規變更、微生物趨勢變化、增加新設備、公用系統改造等)，做出臨時或長久調整。
③為確保 A 級關鍵區域能夠提供合格的氣流用于保護產品生產，需要定期對 A 級區域進行空氣流型的確認，例如進行煙霧試驗，以確保所有無菌開口操作的位置都能夠得到有效的氣流保護，避免產品污染。
另外，除上述 CCS 外，生產過程還需設置不同的環境級別，如外圍、生產區、受控不分級(controlled not classified ，CNC) 區、D 級、C 級、B 級及 A 級，使人員、物料及工器具容器逐級由低級別環境進入高級別環境，在整個轉移過程 (包括清潔控制、脫外包、消毒凈化、滅菌等) 中，污染梯度遞減，直至滿足無菌的要求 [21]。
3、凍干粉針劑的污染控制策略總結
為確保無菌凍干生產工藝的性能和產品質量，一個完整 CCS 的內容框架通常包括以下幾個方面：車間和產品的基本信息、污染控制的風險評估和控制、污染控制措施的效果評價。
3.1 車間和產品的基本信息
車間的基本情況：無菌凍干粉針劑車間布局，潔凈級別設計及潔凈區分布、人流物流流向、壓差和氣流流向。
生產設備的基本情況：關鍵的生產設備清單，稱量及配液設備、洗瓶機、灌裝機、凍干機、軋蓋機、燈檢機等關鍵設備的信息，層流罩、隔離器、空調凈化系統等信息。
產品的基本情況：無菌凍干產品的工藝路線、關鍵工藝控制點、工藝中污染的關鍵控制點、除菌過濾前的生物負載、除菌過濾器的完整性測試、滅菌包裝材料的傳遞、分裝過程的環境條件控制、包裝過程的密封性保障等。
人員的基本情況：生產操作分為幾個班組，每班的最長工作時間，人員操作的日常監控情況、無菌更衣確認。
3.2 污染控制的風險評估和控制
基于對硬件和軟件的了解和對工藝過程的認知，對潛在污染的風險進行識別和評估以及采取控制措施，主要包括：無菌凍干的工藝流程和車間設計、設施和設備安裝、人員資質和培訓、公用系統設計和運行、產品包裝和密封、清潔消毒、環境監控和趨勢分析等。
3.3 污染控制措施的效果評價
當實施了污染控制策略以后，應根據得到的數據或結果，評估對應的風險是否得到了有效控制。若效果評價認可，則定期再評價；若效果評價不認可，則要重新評估并更新控制策略，再評價。相關部分發生變更時，也應更新評估、控制策略和效果評價的相應內容。
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本文作者李國瓊、翁賢坤、梁玉琴，海南省藥品審核認證管理中心、海南倍特藥業有限公司，來源于中國醫藥工業雜志，僅供交流學習。
來源：Internet
