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嘉峪檢測網 2024-08-11 19:31
摘要
隨著制藥行業研發能力的下降，傳統的臨床試驗終點在反映疾病狀態變化方面的局限性日益凸顯。數字健康技術通過提供連續、客觀的健康數據，能夠改善臨床試驗設計，提高治療方案的個性化，并提升患者滿意度。本文通過介紹杜氏肌營養不良癥的步幅速度第95 百分位數和多發性硬化癥的智能手機應用程序、特應性皮炎患者的夜間抓癢和睡眠監測以及癌性惡病質患者身體活動的測量等案例，展示了數字臨床試驗終點在藥物開發中的應用，分析了我國數字臨床試驗終點的發展現狀，并探索性地提出了加強監管科學研究和建立數字臨床試驗終點認證程序的建議，以期為促進我國數字健康技術驅動下的藥物臨床試驗的發展提供借鑒。
關鍵詞：數字健康技術；數字生物標志物；數字臨床試驗終點；臨床試驗研發；監管科學
制藥行業正面臨著研發能力下滑的挑戰，2016 年制藥行業的投資回報率（returnon investment，ROI） 降至歷史低點3.7%。美國經濟學家Scannell 稱之為反摩爾定律（Eroom's law）， 并指出盡管生物醫學取得進步，但藥物研發卻變得更加緩慢，且成本高昂[1]。一個關鍵問題是臨床研發階段中“晚期失敗”的增加，其失敗的主要原因是未達到主要療效終點或出現安全問題。有研究顯示，1998~2015 年，640 種新療法中有57% 因療效不足、未能達到研究終點而失敗[2]。麻省理工學院最近的一項研究是利用2 個大型數據集，發現了新藥Ⅲ期臨床研究的成功率僅為40%[3]。在藥物研發過程中通常要投入大量資金，晚期失敗的高頻發生不僅會降低管線價值和組合價值，也會大幅度減少整體的研發ROI。
反摩爾定律還能反映出一個更深層次的問題， 即當前使用的臨床試驗終點未能捕捉到對疾病狀態有意義的變化。那么數字臨床試驗終點能否有助于減少晚期失敗的頻率， 提升新藥研發成功率？
1 以患者為中心的數字臨床試驗終點
1.1 現有臨床試驗終點的局限性
臨床試驗終點通常難以全面反映患者所承受的疾病負擔。例如，死亡率作為重要的臨床試驗終點之一，可能僅揭示疾病影響的一個側面。特別是對于那些本質上較為良性的疾病，其死亡率可能相對較低，此時選擇死亡率作為臨床試驗終點則不太合適。但同時，這類疾病可能會通過誘發嚴重軀體癥狀、影響生理狀態而極大地影響患者的生活質量。
目前，臨床試驗終點設計通常采取間歇性的評估方法，這意味著研究者只能在特定時間點對患者進行一次性的快照式評估，而在兩次評估之間可能存在許多重要的數據，但并未納入評估范圍。這種評估方式的局限性是造成晚期失敗的因素之一，而數字技術的應用可能會改變這一現狀。
以心力衰竭[ 尤其是保留射血分數的心力衰竭（heart failurewith preserved ejection fraction，HFpEF）] 患者為例，這類患者雖然面臨著巨大的疾病負擔和生活質量的顯著下降，但適用于監管部門審批的臨床試驗終點（例如死亡率）的發生率卻非常低，尤其是在HFpEF 早期階段，此時患者可能主要表現為器官功能受損。當研究依賴于傳統的臨床試驗終點時，由于需要較大的樣本量才可能觀察到統計學上的顯著性，導致針對此類患者群體的研究通常較難成功。因此，一些制藥企業甚至放棄了對這類疾病的新藥研發，從而阻礙了對此有需求的患者群體的醫療創新[4]。
1.2 DHT 驅動下的生物標志物與臨床結局評估
基于現有臨床試驗終點的局限性， 藥物創新需要變得更加聚焦于患者， 隨著醫藥行業的數字化進程加速，醫藥研究、診斷和治療的面貌正在經歷根本性的變化。這一轉型促進了數字健康技術（digital health technologies，DHT）的迅猛發展和廣泛應用，更為患者、研究者以及醫療服務提供者提供了在傳統臨床環境之外收集健康相關數據的能力，且在收集衍生的數據時，患者的身體參數等數據具有作為替代終點支持藥物臨床研發的可能。
美國《處方藥使用者付費法案》（Prescription Drug User Free Act，PDUFA） 的更新版PDUFA VI 要求美國食品藥品監督管理局（Food and DrugAdministration，FDA） 將“ 患者體驗”納入新藥的獲益與風險評估，并成為推動藥物研發不可或缺的重要部分。這一要求強調了了解和量化患者獲益的重要性，同時PDUFA VI 也指出了需要利用新方法、新工具來衡量這些獲益，包括可穿戴設備、醫療應用程序以及機器學習程序等[5]。
這些新方法、新工具不僅可以定量地捕捉患者體驗，還能以定性的方式深入理解和分析患者的日常生活和治療過程中的細微變化。對患者體驗的全面捕捉和分析，能夠在多個層面上轉變醫藥產品的研發思維及過程，包括但不限于改進臨床試驗設計、提高治療方案的個性化以及提升患者滿意度等。通過這樣的方式，醫藥行業能夠更好地滿足患者的具體需求，同時也符合監管部門“以患者為中心”理念的要求。
在藥物研發過程中，有2 個主要的評估方法被用來提供支持藥物批準的安全性和療效數據，即生物標志物（biomarker） 和臨床結局評估（clinical outcome assessment，COA）。生物標志物的概念于 1983 年首次提出，系指能客觀測量并評價正常生物過程、病理過程或對藥物干預反應的指示物。生物標志物是從客觀評估中得出的測量結果，可以是體外（例如使用實驗室儀器從生物樣本中獲得）或體內（例如通過成像技術或電生理常規技術獲得）。1998 年，美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）生物標志物定義工作組制定了生物標志物的定義，并確定了生物標志物的類別（例如診斷、預后或治療反應），以及基于生物標志物的替代終點的定義。此后，生物標志物開始作為藥物研發工具被廣泛應用。2004年，FDA 認識到提高藥物研發效率的重要性，并將生物標志物及相關的轉化策略視為優先事項。目前，生物標志物的使用已成為藥物研發的主流[6]。
COA 與生物標志物不同，其捕捉了治療手段對患者感受、功能或生存的明確識別方面的影響數據。COA 根據報告者進行分類，通常患者報告結局（patien treported outcomes，PRO）、臨床醫生報告結局、表現結局或觀察者評估結局的形式收集。COA 與生物標志物的主要區別在于，COA 捕捉了患者重要的病情以及影響患者生活方式等方面的數據，并可能受到個體的有意識選擇、判斷或動機的影響[7]。美國衛生當局提出的以患者為中心的藥物研發概念增加了對患者和照顧者有意義的評估的重視。COA 和生物標志物是臨床研究的重要組成部分，二者的有效性、可靠性和對變化的敏感性提示其可以成為藥物臨床研究的替代終點，還可以作為藥物安全性和有效性的重要依據。
通常，FDA 批準的臨床試驗終點關注于患者的感受、功能狀態或生存期，并且已經為藥物研發過程中的生物標志物或 COA的資格認定和使用給出了非常明確的指導和途徑，使其能夠成為臨床試驗替代終點。DHT 在實際應用中能夠產生豐富的數據，其衍生測量可以捕捉到多種關注概念， 反映多個關鍵的健康指標，如圖1 所示。在某些情況下，DHT 衍生的數據構成了傳統的生物標志物，例如通過心電圖測量的心率或通過遠程脈搏血氧儀測量的血氧飽和度等，這些數據的本質與生物標志物的定義相吻合。在其他情況下，DHT 衍生的數據可以構成COA，例如通過可穿戴設備收集的6 分鐘步行試驗（six minutes walk test，6MWT）等。DHT 衍生的數據最終被歸類為生物標志物還是COA 取決于以下2 點：①數據是否作為某種疾病/ 病情的病理過程的指標，具有對干預或暴露響應的特征。②數據是否與患者的表現或功能相關聯，是否具有對患者有意義的概念。數字生物標志物和數字COA可以成為替代臨床試驗終點，支持藥物上市，例如步幅速度第95百分位數（stride velocity 95thcentile，SV95C）支持在杜氏肌營養不良癥藥物研發中的應用。
1.3 支持數字臨床試驗終點的相關技術
支持數字臨床試驗終點的技術類型可分為3 種，包括可穿戴設備（例如腕戴式加速度計、手指佩戴傳感器和生物識別皮膚貼片等），智能手機或應用程序（例如語音分析和打字行為等），非可視技術（即無需患者佩戴任何傳感器，可被動測量的技術）。非可視技術包括Sensor-enabled Homes 和EmeraldTM，其利用的是無線電波反射信號與機器學習算法，見表1。
2 藥物臨床研發中數字臨床試驗終點的應用
2.1 杜氏肌營養不良癥
2019 年，SV95C 成為第一個滿足監管要求的數字 COA，SV95C 已獲得歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）認可，可用于杜氏肌營養不良癥關鍵研究的次要終點，且還被納入FDA 的 COA 資格計劃中進行審查。例如ActiMyo® 是目前唯一一個經驗證適用于在臨床試驗中捕捉 SV95C 的被動式設備， 應用ActiMyo® 的患者在日常生活中不需要完成任何任務。該設備已經在控制和非控制環境下，針對對照組和患者群體進行了廣泛的驗證。算法可將設備的數據轉化為物理變量（例如步長和速度），再根據物理變量計算出臨床變量（例如SV95C）。EMA的資質認證確認了SV95C 的準確性、可靠性、對變化的敏感性以及與患者的相關性。更具體地說，SV95C 能夠連續地量化患者在家庭環境中的最大步行速度，并反映6MWT 的大部分組成數據（除了耐力等附加信息以及評估時的動機或疲勞等干擾因素之外）[8]。
ActiMyo® 可穿戴設備聯合SV95C 數字終端， 共同構成了一個跨越醫療器械與藥品監管框架的數字治療技術工具（digital health technology tools，DHTT）。在研發階段，研究人員遵循了包括歐盟醫療器械法規 (EU)2017/745 和（EU）2017/556，以及一系列國際相關標準。這款可穿戴傳感器作為一種I 類醫療器械，符合歐盟CE 標志的要求，并在ISO13485:2016《醫療器械 質量管理體系 用于法規的要求》（Medical Devices-Quality Management Systems-Requirements for Regulatory Purposes）質量管理體系的指導下進行研發。
EMA 通過資格意見書認可了SV95C 作為適用于5 歲以上杜氏肌營養不良癥患者的臨床試驗的次要終點[9]，前提是使用了合適的可穿戴設備進行測量。這份資格意見書不僅涵蓋了ActiMyo® ，還包括了其硬件和軟件的性能。
這項資格申請是由一支跨學科的專家團隊共同準備的， 包括兒科神經學家、生物統計學家、物理治療師、工程師、法規事務專家以及患者代表。該團隊于2017 年6 月提交了資格申請意向書，最終的資格意見在2019年4 月被EMA 的人用藥品委員會（Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP）采納。這次資格申請的依據來自于數個全球性的自然歷史研究和關鍵試驗。目前，該團隊已向 EMA 提交了一份后續資格意見申請，以升級將 SV95C用作臨床試驗終點，并將 SV95C的應用推廣到其他以近端肌無力導致步行困難逐漸加重的神經肌肉疾病。
2.2 多發性硬化癥
多發性硬化癥（multiple sclerosis，MS） 是一種影響中樞神經系統的病癥，表現為炎癥導致的神經纖維脫髓鞘以及隨后的神經退行。MS 的發展模式因人而異，表現出廣泛的臨床差異[10]。通常， 對MS 的監測是間歇性的，缺乏一致性，主要依賴于臨床測量， 例如擴展殘疾狀態量表（expanded disability status scale，EDSS） 和磁共振成像等。這些方法的局限性使得病情進展的早期識別成為挑戰[11]。在MS 早期，諸如認知功能下降等方面的變化可能是微妙的，且屬于亞臨床水平，但隨時間推移，其發生頻率和嚴重程度可能會增加。疾病惡化是一個復雜的多維過程，較難準確捕捉。目前，MS進展的診斷大多是回顧性的，主要依賴患者的臨床病史，并要求EDSS 評分顯示至少6 個月的連續惡化，且無復發跡象。MS 的監測通常依賴于不頻繁的門診評估（一般每年1~2 次），且醫務人員在客觀評估病情進展方面的工具有限[12]。因此， 迫切需要新的臨床和研究工具，以實現對MS 早期病變和病情持續惡化的有效監測，這也為數字健康領域創新帶來了機會。
為了改善MS 的疾病進展測量，2 家生物技術公司達成了一項合作協議，旨在通過2 款基于智能手機的應用程序提升數字臨床試驗終點的監管認可機會。這2 款應用程序運用了相似的概念，包括一系列的主動和被動測試，例如認知測試、形狀繪制、捏合力測試、兩分鐘步行和U 形轉彎測試等，用以全面評估患者在認知、上肢功能、步態、平衡和總體移動性等方面的能力[13]。其中，Floodlight™ MS 由包括智能手機應用在內的數個具有歐盟CE標志的醫療設備軟件（medical device software，MDSW） 組成， 這些設備旨在客觀地監測MS 患者在2 次臨床訪問間的功能表現；Konectom™也是一款基于智能手機、獲得歐盟CE 標志的MDSW，其提供9 項評估功能，旨在通過患者自述和性能評估相結合的方式，準確量化MS 患者的神經損傷，包括運動和認知功能損害[14]。
Floodlight™ MS 和Konectom™應用程序均可作為數據收集工具，在臨床試驗中用于評估治療效果，并在日常臨床實踐中輔助患者管理，為醫務人員提供關鍵的護理信息。這種并行的研發策略意味著測量工具不僅可在藥物研發階段使用，還可以在日常治療中應用，這樣可以收集到更高質量的真實世界數據，為患者提供更及時的治療選擇。
Floodlight™ MS 和Konectom™應用程序在歐盟受醫療器械法規(EU)2017/745 的管理， 并被歸類為Ⅱ a 類MDSW。當這些應用程序用于藥物臨床試驗時，其需要遵守良好臨床實踐（good clinical practice，GCP） 標準，尤其是計算機軟件驗證[15] 的要求。從這些智能手機應用程序中得到的數字臨床試驗終點可能需要經過資格認定程序。為了探索上述可能性， 應用程序開發商與EMA 舉行了創新任務組（Innovation Task Force）會議，針對Floodlight™ MS 和Konectom™衍生的數字臨床試驗終點是否有資格成為臨床終點進行討論。
2.3 特應性皮炎
瘙癢（癢）是許多慢性濕疹病癥的主要癥狀，尤其在特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）患者中更為常見。對瘙癢感覺的常見反應是搔抓受影響的區域，這會導致額外的炎癥或損傷形成，從而加重瘙癢并延續癢- 抓循環。此外，瘙癢通常發生在晚上和夜間，會嚴重影響患者睡眠。癢-抓循環加上睡眠障礙更降低了患者和照顧者的生活質量。瘙癢和睡眠的傳統評估主要基于COA和PRO 指標。COA 旨在評估病變的總體表面積以及病變的嚴重程度（紅斑、硬結、擦痕等），但這些指標主要由醫務人員衡量，對于患者在診所外經歷的癥狀波動僅能提供有限的見解。相比之下，雖然 PRO 提供了患者角度的感知狀況，但其是主觀的，可能受情緒或建議的影響，缺乏遵從性，并且具有定性的特點。因此，需要更多客觀的測量指標，準確反映 AD 對患者日常生活的影響。這些客觀的測量指標不僅有潛力提供更可靠的干預效果指標，還可以幫助改善疾病的管理。
為了客觀測量患者夜間搔抓行為和睡眠的情況，研究人員開發了一種手腕佩戴式可穿戴設備。這種設備能夠通過加速度計數據來監測和記錄患者的夜間搔抓行為。研究人員采用啟發式和機器學習算法對加速度計數據進行處理和分析，以識別睡眠和搔抓事件，并以睡眠實驗室收集的數據作為參考標準，對算法進行了驗證。共有45 名AD 患者被招募參與研究，其中33 名AD 患者的數據被用于最終分析。這些AD患者在睡眠實驗室中接受了監測，并在家中使用了手腕佩戴式設備。結果顯示，通過手腕佩戴式設備收集的數據在測量總睡眠機會和總睡眠時間方面與多導睡眠圖數據高度相關。此外，該設備記錄的搔抓持續時間與視頻記錄的標注數據也具有較好的一致性[16]。
2.4 癌性惡病質
癌性惡病質是一種常見的代謝紊亂，其影響著大多數晚期癌癥患者，主要表現為肌肉流失、體重下降以及持續疲勞等癥狀。這種癥狀群不僅對患者的生存構成威脅，還嚴重影響其生活質量，尤其是在身體功能方面。盡管癌性惡病質對患者的生活帶來了重大挑戰，但目前尚沒有針對性的批準藥物[17]。根據現有的定性研究證據，癌性惡病質患者迫切希望能夠提升自己的身體功能，特別是獨立進行鍛煉和日常活動的能力[18]。然而，目前的臨床試驗未將相關終點納入研究，這表明在癌性惡病質的臨床研究中，迫切需要有效的評估工具來準確衡量身體功能的變化。
現有的評估方法存在局限性，其通常只能間歇性地評估身體功能，給患者帶來額外負擔，并且可能缺乏現實生活環境中的有效性[19]，DHT 能夠克服傳統評估方法的不足，提供更加全面和連續的監測手段。作為DHT的一種，可穿戴傳感器在伴隨腫瘤出現的消瘦癥狀研究中發揮著重要作用，其能夠實時追蹤患者的身體活動。過去， 研究人員主要依賴于臨床測試來觀察肌肉質量減少與身體功能下降之間的關系。現在，可穿戴傳感器的使用使得研究者能夠客觀地、持續地監測癌性惡病質患者的身體行為模式。這些傳感器能夠詳細記錄患者在各種日常活動中的時間分配，例如坐立、躺臥、站立、行走以及從坐到站的轉換。activPAL 是一種佩戴于大腿的加速度計設備，其已經在癌癥患者中驗證了可行性和基于標準的有效性。activPAL 能夠精確測量不同功能水平（例如卡氏狀態評分）下的身體姿勢和運動，為評估癌性惡病質患者的活動能力和生活質量提供了新視角。通過這些技術，研究人員能夠更準確地理解和評估癌性惡病質患者的日常活動模式，從而為治療和護理提供更有針對性的支持[20]。
3 總結與展望
DHT 在藥物研發領域的重要潛力正在逐漸展現。這種技術能夠讓藥物研發人員獲取連續且客觀的數據集，特別是在臨床環境之外，以及那些能夠更真實反映患者日常生活的活動，這是傳統技術難以實現的。通過采用數字臨床試驗終點， 研究人員能夠更早地獲取敏感和可靠的安全性及療效指標， 有助于精簡和縮短臨床試驗進程， 以及加速決策過程。
在藥物研發后期，數字臨床試驗終點不僅對于內部決策具有重要意義，而且有潛力成為藥物注冊申請中的主要或次要終點，甚至幫助支持藥物說明書。盡管存在較多優勢，數字臨床試驗終點在臨床試驗中的廣泛應用仍面臨著一些挑戰和障礙。大多數應用案例仍處于試點階段或作為探索性臨床試驗終點進行研究。盡管如此，已有部分案例研究結果表明，數字臨床試驗終點作為后期臨床試驗的主要或輔助終點開始被接受和應用。截至目前，我國有4 項臨床試驗中使用過數字臨床試驗終點，見表2。整體來看，我國使用DHT 的臨床試驗相對較少，尚未有基于數字臨床試驗終點獲批的藥物，我國數字臨床試驗終點尚處于發展初級階段。為此，本文提出了幾點建議，以期能夠加速我國DHT 在臨床試驗中的應用與發展。
3.1 加強數字臨床試驗終點監管科學研究
在規劃臨床試驗時，由于缺乏關于DHT 衍生終點的指導原則，將數字臨床試驗終點納入關鍵試驗終點存在一定挑戰。盡管2022 年國家藥品監督管理局藥品審評中心發布了《患者報告結局在藥物臨床研發中應用的指導原則（試行）》，為行業開發新終點提供了方法與路徑。但仍缺乏基于數字臨床試驗終點的具體指導原則，申辦方較難確定獲得監管批準所需的證據量，這使得數字臨床試驗終點的整體規劃變得不確定，降低了行業對數字臨床試驗終點應用的積極性。同時，當前企業基于DHT 的創新和終點研發速度可能已經超過了相關法規要求，監管部門需要加強關于數字臨床試驗終點的監管科學研究，加速制定相關標準，發布數字臨床試驗終點的指導原則，促進行業研發可有效反映患者疾病負擔的數字臨床試驗終點。
3.2 建立數字臨床試驗終點認證程序
根據美國《21 世紀治愈法案》（21st Century Cures Act）， 在《聯邦食品藥品和化妝品法案》（Federal Food, Drug and Cosmetic Act）中增加了“藥物開發工具資格認定程序”條款，使原來FDA以指南形式制定的DHT 具有法律效力。在DHT 中，具有代表性的工作成果是COA 認證和生物標志物資格認定計劃[21]。通常，FDA 批準的臨床試驗終點關注于患者的感受、功能狀態或生存期，經過認證的生物標志物和COA可以成為臨床試驗替代終點，直接在臨床試驗中使用，很大程度上降低了企業的研發成本。
目前，我國尚未建立當前生物標志物和COA 的資質認證相關程序，而生物標志物和COA的研發以獲得監管部門的認可是一件耗時和繁瑣的工作，制藥企業更愿意將資源集中在臨床試驗數據的生成與收集方面，這在很大程度上阻礙了臨床試驗替代終點的研究。因此，建議我國基于國內數字化進程，合理建立數字臨床試驗終點認證程序，促進行業開發使用數字臨床試驗終點，使臨床試驗更加以患者為中心。
第一作者簡介
張新宇，碩士，榮昌生物制藥（煙臺）股份有限公司，注冊主管。專業方向：藥品監管科學
通訊作者簡介
程龍，博士，榮昌生物制藥（煙臺）股份有限公司，副總裁。專業方向：創新藥研發，臨床研究與注冊，監管科學研究
參考文獻：略
來源：中國食品藥品監管
