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溶出曲線即在藥物溶出實驗中，藥物溶出量與時間的關系曲線。溶出曲線的檢測是模擬藥品在人體胃腸道環(huán)境中的溶解吸收而設計，以此來替代繁瑣、難以隨時開展且價格昂貴的人體生物利用度或等效性實驗。有區(qū)分力的溶出曲線如同顯微鏡，能反映出宏觀相似的兩種制劑間的微觀不同，是制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種映射和載體，為制劑處方篩選、預測BE等效、藥品一致性評價等提供了一種簡單易行、成本低廉且具有一定可靠性的途徑。因此，在大多數(shù)口服固體制劑產(chǎn)品的開發(fā)過程中，若能尋找出有區(qū)分力的溶出曲線將使研究事半功倍。

1．漏槽條件

漏槽條件是指在37℃條件下，藥物所處釋放介質(zhì)的濃度遠小于其飽和濃度，一般釋放介質(zhì)的體積須為藥物飽和溶液所需介質(zhì)體積的3～5倍。該條件的設定，亦是為了模擬藥物在人體的吸收分布：藥物在人體吸收后會迅速分布到體液，血液中的藥物濃度相較于吸收部位濃度要低得多，因此血液相對于胃腸道就會形成漏槽效應。如圖1所示，藥物溶解后在杯內(nèi)逐步擴散，若外圍濃度迅速達到飽和勢必會影響藥物的進一步釋放，也就無法模擬藥物在體內(nèi)的吸收過程，此時漏槽條件就起到了體外溶出對體內(nèi)吸收的修正作用。那么有區(qū)分力的溶出曲線是否都需要滿足漏槽條件呢？首先，漏槽條件指的是API溶解特性方面的參數(shù)，屬于方法學的范疇，而區(qū)分力則是指溶出方法的參數(shù)，是為處方工藝開發(fā)而建立的溶出曲線的一個特征。從制劑角度來看，溶出度和溶出本質(zhì)上并沒有直接的線性關系。在用于質(zhì)控的溶出實驗中，一般期望制劑中90%以上的藥物能夠被釋放出來，因此，溶出度檢測通常都會滿足漏槽條件，而溶出曲線的設置主要用于對比制劑之間的接近或偏離程度，和漏槽并沒有必然的聯(lián)系。

圖1

2．公開的溶出方法

誠如謝沐風老師所言，藥品行業(yè)是高科技、高利潤、高附加值的產(chǎn)業(yè)，原研廠家出于自身利益考慮，將最具區(qū)分力的內(nèi)控方法秘而不宣、把較為寬松的質(zhì)量標準公之于眾的做法是無可非議的，若是把這些標準奉為圭臬，不免會在仿制藥開發(fā)和品質(zhì)評價中誤入歧途。那么是否USP/FDA所推薦的方法一定不能采用呢？也不盡然。對于某些品種，其公布的相關方法是極具區(qū)分力的，且亦有相關資料指出，USP/FDA推薦的溶出方法是經(jīng)過臨床模擬和生物等效性建立了相關性的。因此作為仿制藥產(chǎn)品開發(fā)者，應客觀看待公開的溶出方法，并開展相關實驗驗證其對處方工藝篩選是否起到正向作用，而非一味的遵循或擯棄。更重要的是應從原研制劑入手來深度剖析解讀，獲取參比制劑的關鍵特性，再以此展開后續(xù)研究。

3．溶出方法的建立

3.1藥品的相關性質(zhì)

在開發(fā)溶出方法之前，研究者須對藥品化合物的相關性質(zhì)進行一定的了解。如其BCS分類、藥代動力學特性、API的Pka值、lgP值、API在不同pH條件下的溶出度差異及穩(wěn)定性、API是否存在多晶型及不同晶型間的溶出度差異、溶出介質(zhì)的離子強度對API溶解度是否有影響等等，這些信息對后續(xù)溶出介質(zhì)的篩選具有指導性意義。

3.2溶出介質(zhì)的選擇

如圖2所示，藥物在人體內(nèi)的“旅行”會先后通過胃、十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸等器官，并在小腸（包括十二指腸、空腸、回腸）中停留時間最長。另外，小腸的比表面積最大、小腸膜也比胃中的膜更具滲透性，因此絕大多數(shù)藥品的吸收都在小腸，而非胃中。由于胃腸道環(huán)境過于復雜，常規(guī)的溶出試驗條件無需與胃腸環(huán)境完全一致，但溶出介質(zhì)的選擇應考慮藥物的理化性質(zhì)，并結(jié)合胃腸道環(huán)境的pH以及口服給藥后可能的暴露條件，如此才能最大程度上從藥品體內(nèi)行為角度出發(fā)，更好地理解體外溶出數(shù)據(jù)。綜上，溶出介質(zhì)一般采用pH值1.2~6.8（37±0.5℃）的水性介質(zhì)，特殊情況下可采用更高pH介質(zhì)，但一般不應超過8.0，且避免添加有機溶劑。對于硬膠囊、軟膠囊和明膠包衣片劑，可在溶出介質(zhì)中加入一定量的酶，來抵消明膠交聯(lián)作用對藥物溶出的影響。對于不溶于水或難溶于水的藥物，可考慮在溶出介質(zhì)中加入適當?shù)谋砻婊钚詣璩浞终撟C加入的必要性和加入量（推薦濃度0.01%-1.0%）的合理性。

圖2

3.3裝置與試驗條件

固體制劑常用的溶出裝置為籃法、槳法、往復桶法、流池法。其中籃法和槳法是普通制劑常用的試驗方法，其操作簡單，設備成本相對較低，耐用并能實現(xiàn)標準化，適用于口服藥物和外用藥物等領域，缺點是不能很好地模擬人體體內(nèi)環(huán)境、精度較低。通常只有籃槳法的試驗結(jié)果不盡人意時才會考慮后兩種。往復桶法和流池法能更好地模擬人體體內(nèi)環(huán)境，數(shù)據(jù)準確性更高、適用于更多類型的劑型，但設備成本相對較高。我們應當知曉，每種設備都有其自身局限性，不存在某種儀器設備能解決所有問題，需對不同情況進行合理選擇。

例如槳籃法，為了使溶出方法具有更高的區(qū)分力，應盡量保持溫和的攪拌條件。對于口服普通固體制劑來說，籃法和槳法設置的轉(zhuǎn)速范圍分別為50~100rpm和50~75rpm。BE試驗原則上選取的一般都是健康成年志愿者，因此設置更高或者更低的轉(zhuǎn)速均無法模擬藥物在成年人胃腸道中的狀態(tài)(主要用于老年人群的藥物除外)。同時，若轉(zhuǎn)速太慢會產(chǎn)生堆積現(xiàn)象造成虛假溶出，轉(zhuǎn)速太快又將不能區(qū)分制劑間的差異。常用轉(zhuǎn)速有50、75、或100rpm，但并非僅有這幾個數(shù)值可供選擇，研究者可根據(jù)具體品種及不同方法來設置范圍內(nèi)的其他轉(zhuǎn)速。

4.過度區(qū)分

顧名思義，過度區(qū)分即溶出方法過于苛刻、區(qū)分力過高，將某些微小誤差、人為因素等極度放大，使數(shù)據(jù)所呈現(xiàn)出的變異性過高。其中一個比較典型的現(xiàn)象是，不同批次間的參比制劑在該檢測方法下亦顯示出不相似的結(jié)果（在固定處方工藝及相同設備下所生產(chǎn)出的參比制劑，其批次間的內(nèi)在質(zhì)量差距一般不會相差太大）。因此溶出方法的開發(fā)需要有一個度，既不能過度區(qū)分又不能無區(qū)分力。

5.示例

經(jīng)查，某藥品相關信息如表1所示：

表1

經(jīng)檢測，該API的溶解度隨著pH升高不斷增大（如圖2所示），為pH依賴性藥物。其在偏酸性介質(zhì)中幾乎不溶解，當pH值大于5.0后，溶解度顯著增大。分別使用不同粒徑API及不同工藝參數(shù)所制樣品按照FDA溶出方法進行檢測，結(jié)果均顯示為快速溶出，因此該方法無法很好地指導后續(xù)處方工藝的篩選，需開發(fā)新的溶出方法。

該藥品屬BCSⅡ類，具有低溶高滲的性質(zhì)，構建體內(nèi)外相關性的可能性較高。考慮到藥物在pKa附近介質(zhì)中溶解度差異較大，微小的pH改變就有可能加大溶出度的測定誤差，故需規(guī)避pKa點處的介質(zhì)。結(jié)合其pH溶解度曲線數(shù)據(jù)，初步選擇pH6.0磷酸鹽介質(zhì)開展研究并加以驗證。由圖3可知在槳法50及75rpm時，雖有一定的區(qū)分力，但90min溶出度均小于85%，故嘗試另外添加表面活性劑（如圖4所示），根據(jù)實驗數(shù)據(jù)最終選擇槳法50rpm，900ml，pH6.0磷酸鹽緩沖液+0.1%SDS的溶出方法來指導處方工藝的篩選。最終批樣品與參比制劑溶出數(shù)據(jù)對比如圖5所示。

圖2

圖3

圖4

圖5

查詢參比制劑相關資料得知，其為低變異短半衰期產(chǎn)品。故預BE試驗采用兩制劑、單次給藥、兩序列、兩周期、餐后8例的設計方案。如圖6、圖7所示：

圖6

圖7

根據(jù)預BE結(jié)果推測自制品有較大概率能通過正式BE，進而設計正式BE方案為兩制劑、單次給藥、兩序列、兩周期、空腹及餐后各20例。數(shù)據(jù)結(jié)果（圖8）顯示自制品與參比制劑具有生物等效性。

圖8

6.總結(jié)

有人認為“有區(qū)分力的溶出曲線”本身就是個偽命題：首先，無論體外溶出數(shù)據(jù)做的多么完美， BE亦有不通過的可能，更有些品種即使體外溶出實驗相似因子小于50也能順利通過BE；再者，“區(qū)分力”到底區(qū)分的是什么？在人體實驗數(shù)據(jù)出來之前，那些被區(qū)分的特性參數(shù)是否真的有意義呢……不可否認，藥物的口服吸收是個復雜的過程，很難僅憑體外的一條或幾條曲線就能模擬出來，我們只有通過相關手段方法使仿制藥和原研藥做到最大程度的相似，才能更大概率地通過BE，而有區(qū)分力的溶出曲線正是一個可及性較高且相對有效的工具，能在一定程度上指導仿制藥的質(zhì)量指標無限趨近于原研。它代表的不僅僅只是一條曲線，其背后包含更多的是研發(fā)者對品種各方面性質(zhì)及信息的了解和全面考慮。或許目前沒有哪種方法能徹底終結(jié)“溶出”與“BE”之間的反復拉扯，但至少我們前進在正確的方向上。

參考文獻:

1. 普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則

2. 普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則

3.具有區(qū)分力的溶出曲線

4. 怎么提高BE通過率