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隨著行業發展和法規要求的變化，對于無菌醫療器械產品和初包裝材料的要求不斷提高，其中微粒污染近年來不斷出現在GMP和ISO標準中，由于沒有明確的檢測方法和接受標準，讓不少質量人員感到頭疼。本文主要從法規要求、檢測方法、接受標準等三個方面給大家提供一些綜述信息，以供參考。

（注：本文中的微粒不包括潔凈室空氣中的懸浮粒子，但懸浮粒子也是貢獻產品和初包材微粒的因素之一，因此控制生產環境也很重要。）

法規要求

無論是醫療器械生產質量管理規范，還是新版的ISO13485標準，都提到了微粒污染，而且都是和初始污染菌或者微生物同時出現的，該如何理解微粒污染這個詞呢？按照筆者的理解，微粒可以分活性的和非活性的，其中活性的微粒就是指微生物。原因是微生物是不會獨自存在于空氣中或者產品上的，它們需要有一定的載體來附著，最常見的就是附著在灰塵或其他碎屑上，例如人體的皮屑。而非活性的微粒指的就是除微生物之外的顆粒物質，體積上可能有大有小：大的足以目視可見，小的直徑只有數微米，只能通過專門的檢測儀器才能夠檢測出來。對于這些微粒如果跟隨產品進入人體的血液中，可能造成血栓等疾病，因此醫療器械產品和初包材上的微粒污染也是需要受到控制的。

下面具體列出了各法規和標準中關于微粒污染的要求。

醫療器械生產質量管理規范附錄-植入性醫療器械/無菌醫療器械

2.5.2 植入性無菌醫療器械的初包裝材料應當適用于所用的滅菌過程或無菌加工的包裝要求，并執行相應法規和標準的規定，確保在包裝、運輸、貯存和使用時不會對產品造成污染。應當根據產品質量要求確定所采購初包裝材料的初始污染菌和微粒污染可接受水平并形成文件，按照文件要求對采購的初包裝材料進行進貨檢驗并保持相關記錄。

2.7.4  應當根據產品質量要求確定產品的初始污染菌和微粒污染的控制水平并形成文件，明確中間品的存儲環境要求和存放時間，按文件要求定期檢測并保持相關記錄。應當定期對檢測記錄進行匯總和趨勢分析。

ISO 13485: 2016

For sterile medical devices, the organization shall document requirements for control of contamination with microorganisms or particulate matter and maintain the requiredcleanliness during assembly or packaging processes.

檢測方法

目前行業內現有一些關于一次性產品和注射液的微粒污染檢測標準，匯總如下。

• 對于一次性使用的輸液器等血路產品，國家有標準規定了采用沖洗內腔液體通道表面，然后收集沖洗液中的粒子進行薄膜過濾，并在顯微鏡下進行檢測的方法，如GB 8368 2005 一次性使用輸液器 - 重力輸液式，GB19335-2003 一次性使用血路產品通用技術條件。

• 對于藥品注射液中的不溶性微粒檢測，中國藥典2015版 第四部通則0903 不溶性微粒檢查法和USP<788>Particulate matter in injections均規定采用顯微法或光阻法進行檢測。其中顯微法是將注射液經過薄膜過濾后，在顯微鏡下對薄膜上的微粒進行計數；光阻法是當液體中的微粒通過一窄小的檢測區時，與液體流向垂直的入射光由于被微粒阻擋而減弱，因此由傳感器輸出的信號降低，這種信號變化與微粒的截面積成正比，光阻法檢查不溶性微粒即依據此原理。除另有規定外，測定方法一般先采用光阻法，當光阻法測定結果不符合規定時，應采用顯微計數法進行復核或測定，并以顯微計數法的測定結果作為判定依據。

根據對以上標準的歸納總結，并結合行業內的實際情況討論，推薦使用光阻法作為無菌醫療器械產品和初包裝材料的微粒檢測方法。具體操作要點如下：

在超凈工作臺環境下，采用超純水并經過0.45μm的濾膜過濾后，得到浸提用水。根據ISO 10993-12中的推薦浸提比例3cm²/ml計算待測樣品表面積和浸提用水體積，其中初包材應計算內表面的面積。將待測樣品浸入浸提用水中或將浸提用水注入初包材中，采用合適的方法進行振蕩（手動、超聲或搖床），使樣品和浸提用水充分接觸和混合。將得到的浸提液倒入取樣瓶中，靜置適當時間脫氣后，置于微粒檢測儀的取樣器上，緩慢攪拌使溶液均勻，連續測試3次以上，每次取樣不少于5ml。棄去第一次數據，讀取后兩次測定的結果，計算平均值。

接受標準

由于不同的產品和初包材的表面積和大小各不相同，使得微粒污染的接受標準很難確定。現有標準的規定主要有以下幾種：

GB 8368-2005一次性使用輸液器 - 重力輸液式

輸液器中的微粒數：

N_a = n_a1 * 0.1 + n_a2 * 0.2 + n_a3* 5

空白樣品中的微粒數：

N_b = n_b1 * 0.1 + n_b2 * 0.2 + n_b3* 5

污染指數：

N = N_a - N_b ≤ 90

其中n_a1/ n_b1是指25~50 μm的微粒數，n_a2/ n_b2為51~100μm的微粒數，n_a3/n_b3是>100 μm的微粒數。

GB19335-2003 一次性使用血路產品通用技術條件

沖洗血路內腔液體通道表面，收集沖洗液中的粒子。沖洗液體積為每平方厘米內表面積1ml。

接受標準：15-25µm的微粒數不超過1個，大于25µm的微粒數不超過0.5個

中國典藥2015版第四部通則0903 不溶性微粒檢查法

<100ml的供試品每份：≥10µm的微粒不超過6000粒；≥25µm的微粒不超過600粒

≥100ml的供試品：≥10µm的微粒不超過25/ml；≥25µm的微粒不超過3/ml

USP <788>Particulate matter in injections

For solution volume ≤100ml: 

≥10µm, ≤ 6000/container; 

≥25µm, ≤ 600/ container;

For solution volume >100ml: 

≥10µm, ≤ 25/ml; ≥25µm, ≤ 3/ml.

綜上看來，各個標準中對于接受標準的計算方法和數值有很大差異，其中重力式輸液器的計算方法和其他標準均不相同；一次性使用血路產品的接受標準相當嚴格，甚至嚴于藥典；中國藥典和美國藥典的標準完全相同。

美國藥典由于其發展歷史悠久和不斷地更新和適應行業變化，使得其具有較高的可靠性和權威性。因此，根據美國藥典的標準推薦使用下列方法來定義企業自身的接受標準：

• 采用≥10µm和≥25µm兩個粒徑進行度量，對產品和初包材進行檢測；

• 對于大部分產品和初包材來說，建議使用個/ml的單位來檢測微粒水平；

• 鑒于微粒和微生物類似，對于不同的產品其微生物的影響和控制程度不同，因此國際標準中沒有給出微生物的接受限度，對于微粒污染可能也會保持同樣的做法。企業自身可以通過檢測各個規格產品和初包材樣品的歷史數據，進行95%置信區間和95%可靠度的數據分析，設定相應的UCL (upper control limit) 限值，使得95%的檢測數據都可以落入設定的限度中，通過這種方式來定義企業內部的接受標準。 

結語

目前還沒有統一的標準來規定無菌醫療器械和初包材的微粒污染檢測方法，本文通過搜集各個法規和標準中現存的方法并進行歸納和總結，給出了推薦的方法，供醫械同仁參考。希望監管當局可以給出更明確的標準和指南，使企業對微粒污染的檢測和評價標準統一。無論如何，企業都應該根據微粒污染的風險評價結果來定義相應的控制和檢測措施，以確保病人和用戶的使用安全。