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做好國產(chǎn)藥，除了要有相關(guān)文件作為引導(dǎo)，一些必備的技術(shù)知識(shí)也是非常重要的。前期小編介紹了如何確保中間產(chǎn)品的均勻性，今天再結(jié)合USP<467>、ICH Q3C介紹一下如何計(jì)算制劑產(chǎn)品殘留溶劑的限度及控制。

殘留溶劑（Residual Solvents）是指在原料藥、輔料、以及在制劑制備過程中使用到的但又不能夠通過實(shí)際生產(chǎn)技術(shù)使之完全去除的具有揮發(fā)性有機(jī)化合物。殘留溶劑不僅不會(huì)產(chǎn)生治療作用，有時(shí)反而會(huì)對人體產(chǎn)生一些危害，因此殘留溶劑必須要盡可能的去除干凈，至少是要達(dá)到基本的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。溶劑一般分為I、II、III類，具體溶劑的風(fēng)險(xiǎn)評估歸類可參見USP<467>中的附件1。

因?yàn)?/span>Class I是強(qiáng)烈不建議在生產(chǎn)過程中使用的，這里就以Class II限度計(jì)算方式為例進(jìn)行介紹。有兩種方式可用于計(jì)算Class II的殘留限度值：

Option 1（每日劑量≤ 10 g的制劑）：

     其中，PDE：mg/天；劑量：g/天。

        Option 1限度計(jì)算方式適合于所有的原料藥、輔料和制劑產(chǎn)品，尤其適合于日劑量不明確或不固定的制劑產(chǎn)品。如果制劑產(chǎn)品中所有的原料藥和輔料限度均滿足于Option 1計(jì)算出的限度值，那么它們在處方中可以任意比例存在。制劑產(chǎn)品中的每一種成分沒有必要都符合option1計(jì)算出的限度值。某些PDE值可參考USP<467>中的tablet 2，再結(jié)合已知的最大日劑量計(jì)算制劑產(chǎn)品中允許殘留的濃度。（為了最大化保證用藥安全，小編建議，對于日劑量不明確或不固定的制劑產(chǎn)品，在計(jì)算時(shí)日劑量以10g計(jì)算最為嚴(yán)格。）

    而對于日劑量超過10g/day的產(chǎn)品，需采用下面的option 2計(jì)算。

Option 2（每日劑量>10g的制劑）：

將制劑處方中每種成分中的殘留溶劑相疊加，總的限度值應(yīng)低于PDE值。以處方中的乙腈（acetonitrile）為例，采用Option 2計(jì)算制劑產(chǎn)品允許殘留的濃度值（乙腈）：

處方中含有乙腈的成分為原料藥、輔料1和輔料2，通過制劑產(chǎn)品折算后的每日服用量分別為0.3g、0.9g和3.8g，總?cè)談┝?/span>5.0g。

采用Option 1計(jì)算，根據(jù)上圖顯示乙腈的PDE為4.1mg/day，所以Option 1關(guān)于乙腈的殘留限度值為410ppm（規(guī)定PDE約0.1mg/day，濃度約10ppm）。采用Option 2計(jì)算，通過計(jì)算最后得出成品的日接觸量為3.64mg，此時(shí)對應(yīng)的乙腈殘留量為728ppm。從中可看出，除了輔料1滿足于Option 1中的限度，輔料2、原料藥和成品均不滿足Option 1的限度；但是成品符合Option 2的限度（成品總乙腈接觸量為3.64mg/day < 4.1 mg/day），所以將該制劑產(chǎn)品的乙腈殘留量設(shè)為728ppm是符合要求的（the sum of the amounts of solvent per day should be less than that given by the PDE）。

再介紹一個(gè)不合格的例子：

這個(gè)例子的情況與上述例子相似，僅是輔料1中乙腈殘留量由400ppm變?yōu)?/span>2000ppm，通過日接觸量計(jì)算后得出，每日服用的劑量中乙腈有5.08mg，大于乙腈的PDE（4.1mg），既不符合option2的計(jì)算限度值，也不符合Option1計(jì)算限度值(均大于410ppm)。因此，生產(chǎn)廠可先測定制劑，以確定在處方工藝中能否降低乙腈水平，如果不能將乙腈水平降至允許范圍，生產(chǎn)廠應(yīng)采取措施降低制劑中的乙腈量。若所有措施均不能降低殘留溶劑的水平，廠方應(yīng)提供其嘗試降低殘留溶劑以符合指導(dǎo)原則所做工作的總結(jié)報(bào)告，并以利弊分析報(bào)告證明允許該制劑存在的較高水平的殘留溶劑。