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嘉峪檢測網 2021-06-15 13:01
摘 要
適用于治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統疾病的經口吸入制劑（OIDPs）藥代動力學（PK）行為較復雜，其藥物大部分沉積于口腔、鼻咽部、大氣道等，僅有少部分藥物遞送至肺部，沉積的藥物可經大氣道吸收、吞咽至胃腸道吸收進入體循環，因此與全身作用的藥物相比，僅通過PK研究較難評價OIDPs仿制藥與參比制劑的生物等效性。近年來，雖然國內OIDPs仿制藥申報量逐年增多，但由于國際上不同監管機構對OIDPs仿制藥的PK研究技術要求存在差異，企業在PK研究設計等方面存在一定的困惑。本文旨在結合筆者審評工作中的經驗，對OIDPs仿制藥PK研究的技術要求匯總整理，并初步討論對其PK研究關鍵技術要求的考量，供OIDPs企業和研究者參考和討論。
藥代動力學（PK）研究，指研究藥物在人體內的吸收、分布、代謝及排泄過程的規律，峰濃度（Cmax）、達峰時間（tmax）和血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）等PK參數反映了藥物在人體內的吸收速率和程度。大多數藥物以Cmax、tmax和AUC等PK參數為終點評價指標的人體生物等效性研究，著重比較受試制劑與參比制劑中藥物釋放并被吸收進入循環系統的速度和程度，以此評價兩制劑的安全性和有效性，證明其生物等效性。
與全身作用的藥物相比，適用于治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等疾病的經口吸入制劑（OIDPs）PK行為較復雜。此類制劑首先局部作用于肺部，而后通過大氣道、肺部吸收進入系統循環，大部分藥物會沉積于口腔、鼻咽部等，經吞咽至胃腸道吸收進入系統循環，系統PK和局部遞藥等效性之間關系復雜，因此，僅通過PK研究較難評價OIDPs仿制藥與參比制劑的生物等效性。
美國食品藥品監督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）、中國國家藥品監督管理局（NMPA）等監管機構對OIDPs仿制藥生物等效性研究中PK研究的技術要求不盡相同，制藥企業對OIDPs仿制藥的PK研究存在一定的困惑。本文旨在結合筆者審評工作中的經驗，對OIDPs仿制藥PK研究的技術要求匯總整理，并初步討論對其PK研究技術要求的考量，供OIDPs企業和研究者參考和討論。
1 FDA對OIDPs仿制藥PK研究的技術要求
FDA的OIDPs仿制藥生物等效性研究相關指導原則，主要是其針對特定產品的生物等效性研究草案。草案中的PK研究主要目的為比較受試制劑與參比制劑的系統暴露量，對系統安全性進行評價。研究一般采用空腹、單劑量、兩交叉試驗設計，選擇健康受試者開展研究，給藥劑量一般應選擇在敏感的分析方法下足以表征PK特征的最小吸入量。在開展PK研究過程中，為保證受試者對OIDPs吸入操作的一致性和穩定性，降低受試者吸入操作帶來的誤差，FDA建議對受試者進行培訓，確保相對一致的吸氣流速和吸氣時長。另外，對于含有吸入性糖皮質激素（ICS）的OIDPs，FDA還建議受試者吸入藥物后進行漱口，不要吞咽，以減少藥物在口咽部的沉積及后續的吞咽量。對于存在多個規格的OIDPs，FDA建議所有規格均進行PK研究。生物等效性評價方面，通常為血漿中原型藥物的Cmax、AUC幾何均值比值的90%置信區間在80%~125%內。
2 EMA對OIDPs仿制藥PK研究的技術要求
EMA于2009年發布《Guideline on the requirements for clinical documentation for orally inhaled products including the requirements for demonstration of therapeutic equivalence between two inhaled products for use in the treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease in adults and for use in the treatment of asthma in children and adolescents》，闡明了2種OIDPs在治療成人、兒童和青少年哮喘和COPD中治療等效性的臨床相關要求。EMA認為PK研究的主要目的是：①評價藥物的系統安全性；②評價藥物的肺部沉積。在研究設計方面，EMA認為應在預期患者人群中進行系統安全性研究，肺部沉積研究應排除胃腸道等對藥物的吸收，例如采用炭阻斷的方法。EMA推薦采用單劑量研究，如受試制劑與參比制劑的Cmax、AUC和tmax幾何均值比值的90%置信區間在80%~125%內，則認為兩制劑生物等效。對于窄治療窗藥物，生物等效性的限度范圍應更嚴格，對于高變異藥物，Cmax的生物等效性限度范圍可放寬至75%~133%。
3 NMPA對OIDPs仿制藥PK研究的技術要求
2020-12-16藥品審評中心發布《經口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導原則》，為OIDPs仿制藥的研發提供了明確的技術指導。該指導原則中PK研究的目的是為了評價OIDPs的系統安全性。研究一般采用隨機、單次給藥、交叉設計的健康受試者體內空腹研究。給藥劑量方面，一般應充分考慮分析方法的敏感性，結合參比制劑說明書規定的用法用量范圍、足以表征PK特性和現有檢測技術等方面，選擇最小吸入量。NMPA同樣重視OIDPs給藥過程中的質量控制，建議臨床試驗過程中應根據研究藥物的特點制定標準的操作規程，同時應對受試者進行培訓。在生物等效性方面，通常為血漿中原型藥物的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞幾何均值比值的90%置信區間在80%~125%內。
4 討論
目前，哮喘、COPD等呼吸系統疾病患者群體數量龐大，適用于治療哮喘、COPD等的OIDPs市場潛力巨大，國內企業已紛紛布局，OIDPs仿制藥申報量快速增加。為進一步提升仿制藥質量，引導行業對OIDPs的科學、有序的研究，NMPA藥品審評中心發布了《經口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導原則》，明確了OIDPs仿制藥生物等效性技術要求。
FDA、EMA和NMPA等監管機構要求開展的PK研究主要是為了確保受試制劑的安全性，這一觀點在各監管機構的技術要求中是一致的。然而，EMA指導原則還指出，開展PK研究以評價系統安全性的同時，還應開展炭阻斷PK研究以評價藥物在肺部的沉積情況，即評價有效性。EMA認為，排除胃腸道對藥物活性成分的吸收，進行肺部沉積的PK研究（即炭阻斷PK研究）可充分評價治療有效性。炭阻斷PK研究一般在吸入OIDPs前后不同時間段服用活性炭，阻斷胃腸道等對藥物的吸收，從而認為所檢測到的系統藥物暴露量僅來自于呼吸道、肺部藥物沉積等。然而，由于OIDPs的局部遞藥與系統PK之間關系尚不十分明確，炭阻斷PK研究作為評價兩制劑間有效性一致的替代方法，其是否足夠有效、準確的評價OIDPs仿制藥與參比制劑間的有效性一致尚需進一步研究與討論。另外，EMA還提到可采用影像學研究來證明肺部沉積等效，但影像學研究變異較大，目前筆者尚未調研到影像學研究作為關鍵性研究以支持OIDPs仿制藥上市。因此，國內發布的指導原則建議開展PK研究評價制劑間的系統安全性。
在選擇給藥劑量方面，國內指導原則指出應滿足敏感的分析方法、在參比制劑說明書規定的用法用量范圍內、足以表征PK特性、現有技術可檢測等多個條件，筆者在審評過程中發現，部分OIDPs參比制劑說明書中的單次推薦用量僅1吸，雖LC-MS/MS足夠敏感至“pg級”，但卻較難合理的表征藥物的PK特性。筆者認為，用于PK研究的劑量通常根據最小吸入次數而定，但同時應考慮檢測靈敏度，若在參比制劑規定劑量下較難檢測血藥濃度，具有充分安全性證據的多劑次給藥可能會被認為是合理的。對于“在參比制劑說明書規定的用法用量范圍內”的理解，既應考慮參比制劑的單次用量，也可結合安全劑量，若選擇的給藥劑量未超出參比制劑的單次安全劑量，同樣可視為在參比制劑說明書規定的用法用量范圍內。因此，調整上述案例中給藥劑量至2吸，可能是一種合理可行的優化方式之一。
在受試者選擇方面，國內和FDA指導原則均建議選擇健康受試者，而EMA則認為應選擇預期患者人群。PK研究僅考察系統安全性，而非以療效驗證為目的，且健康人群較患者人群更敏感，變異性通常較低，因此通常建議選擇健康受試者人群。同樣，在PK研究中僅需一般健康人群即可，通常無需在成人、青少年、兒童等人群分別開展PK研究。考慮到受試者吸入操作不一致可能帶來的誤差，國內和FDA指導原則均提出應對受試者進行培訓，且FDA還指出在吸入含有ICS的OIDPs后應進行漱口等操作。雖然國內指導原則未對漱口等操作進行明確要求，但申請人應根據研究藥物的特點，與研究者共同討論并制定相關的標準操作規程等，對研究進行質量控制。
FDA指導原則指出應對OIDPs的所有規格均進行PK研究，而國內的指導原則未明確給予建議。筆者認為，OIDPs配備特殊的給藥裝置，此類藥械合一的特殊制劑一般較難豁免其他規格的PK研究，多個規格均開展PK研究可能會更快地推進OIDPs仿制藥的研發和上市。
OIDPs是藥物、劑型和裝置的結合體，屬于復雜仿制藥，證明其與參比制劑的一致性面臨著較大的技術要求和挑戰。PK研究是OIDPs仿制藥生物等效性研究中重要的一環，選擇合適的研究方案和策略至關重要。如申請人在研究中遇到困惑，或選擇了不同于指導原則所建議的評價方法，可事先與監管機構溝通，更好更快地推動OIDPs仿制藥的研發和上市。
本文的OIDPs主要指用于治療哮喘、COPD等呼吸系統疾病，全身暴露的經口吸入用抗生素和其他藥物等不在討論范圍內。隨著研究技術的不斷發展，相關評價理念和方法不排除會發生調整和變化，本文給出的建議只是筆者個人基于當前科學認知和既往審評情況進行的階段性總結，供業界參考和討論。
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