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嘉峪檢測網 2021-12-02 13:37
雜質是藥品的關鍵質量屬性之一，因為可能影響產品的安全性和有效性。以下就有關物質的控制做一下簡單的介紹：
1、控制的雜質既是降解產物同時也是主要的代謝物
如ICHQ3B（R2）指南所述，雜質的控制可通過與體內代謝的相關性來解決，尤其是對代謝物進行安全性評估時。此處以氯吡格雷特定雜質的控制為例。氯吡格雷是一種抗血小板藥物，在體內有廣泛的代謝1-3。氯吡格雷的主要代謝產物是氯吡格雷羧酸，它是一種非活性代謝產物，形成率超過90%。氯吡格雷羧酸在體外條件下也很容易形成，羧酸代謝物已在API和DP藥典專著中進行了表征，稱為氯吡格雷雜質A。
通過產品的最大日劑量，計算的QTh為0.27%。USP關于氯吡格雷片的專論建議雜質A的可接受水平高達1.2%，高于QTh。為了證明可接受水平大于ICH閾值或藥典限值，需要進一步證明該雜質的安全特性。
氯吡格雷在體內有兩條相互競爭的代謝途徑，其中一條主要途徑是通過肝臟羧酸酯酶水解形成非活性氯吡格雷羧酸。Hagihara3等人研究了氯吡格雷在人肝微粒體中的代謝，得出羧酸代謝產物形成率為92.2%的結論。Raijada4等人研究了氯吡格雷在不同條件下的固態穩定性，顯示氯吡格雷羧酸是是其在酸性、中性和堿性條件下的主要降解產物。
為了進一步支持氯吡格雷羧酸的毒理學評估，Tang5等人使用人類胚胎腎細胞（293T）進行了細胞毒性試驗。他們的研究結果表明，氯吡格雷的毒性比其代謝產物更大，羧酸產品沒有觀察到細胞毒性作用，更重要的是，氯吡格雷水解生成氯吡格雷羧酸代表減小毒性。當推斷安全性時，通過簡單的體內代謝相關性擴展了雜質控制的概念。在降解物為代謝物的情況下，對高于質控閾值的降解產物水平實施接收標準時，該方法可能包含進一步的毒理學、安全性支持。對于仿制藥來說，遇到這種情況需要查閱原研品藥理學、毒理學及臨床相關的資料。
2、控制的雜質為一般雜質
質控限度的概念特別適用于仿制藥中的一般雜質（如起始物料、工藝雜質、降解雜質但不是代謝物）。仿制藥的安全性和有效性的基礎是與已批準的產品在質量和療效上的等效性。通過與原研產品的穩定性比較研究，評估兩種產品在相同條件下的CQA（關鍵質量屬性）。在EMA藥品質量評估指南中概述了有關雜質的具體注意事項6。該指南建議“一般申請人應自行證明產品中的雜質在預期用途下是安全的，通過與參比產品預期相似性或通過其他方式進行控制。”
這種情況下的挑戰性主要包括藥物本身的潛在降解以及制劑處分和劑型的具體情況。EMA指南認為，與現有產品具有類似且較低的雜質分布是可以接受的；“如果現有藥品具有類似的雜質分布，但其水平高于參比產品，則無需采取任何行動，因為雜質分布被認為是足夠的。”
應注意不同的監管機構可能對自制品的雜質譜與參比（盡管存在于市場上）的雜質譜相一致的理由有不同的看法，特別是對于被認為過時或有舊注冊的產品。因此，相應的EMA指南建議：“在申請的開發部分，應討論自制品是否可能與參比具有不同的雜質譜。在這種情況下，應努力將雜質水平保持在盡可能低的水平。”
3、通過電子軟件毒理學評估進行控制
如ICH M7（R1）指南所述，應分析DS或DP中的雜質和降解產物（實際和潛在）的致突變性。如果來自已公布數據庫或致癌性和細菌致突變性文獻的數據不足，建議進行電子毒理學評估，將雜質分為3、4或5類（ICHM7（R1））。
電子軟件毒理學評估方法為雜質的控制提供了可靠的科學和監管依據，通常被監管機構接受。有幾種商業軟件工具可用于評估，如Derek Nexus（基于專家規則）和SarahNexus（基于統計），MultiCase的CaseUltra（內置專家規則和統計方法）以及Leadscope（既有專家警報套件又有不同的QSAR模型）。根據具體情況和要求，可以考慮上述方法的組合。在所有情況下，任何分析的結果都應由經驗豐富的毒理學家審查，以支持最終結論。
如果觀察到降解產物的水平高于藥典專論中的接收標準，則需要進一步鑒定雜質并進行基因毒性評估，這一點由EMA證明。以孢克肟的雜質A為例，通過Toxtree和TEST軟件進行評估。頭孢菌素類抗生素的化學降解已經在溶液和固體中的熱和光照條件下得到了很好的研究7-9。雜質A除了作為已知的降解產物，同時也是頭孢克肟在體內形成的代謝物之一，監管部門允許頭孢克肟雜質A在保質期內有更高的接受限值，這得到毒理學評估的支持。根據ICH M7（R1）指南的要求，如上所述，分析由兩種互補的電子QSAR方法支持：一種是基于專家規則的方法，另一種是基于統計的方法。
在對頭孢克肟雜質A進行專家規則評估的情況下，通過Toxtree，利用噻唑環初級芳香胺引起的細菌致突變性決策樹，檢測警示結構。在許多第三代頭孢菌素（如頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢地尼）中，這種特殊的毒物載體在結構上與母體化合物有關。母體化合物頭孢克肟也出現了同樣的警示結構，此前已證明其非致突變性。與基于專家的系統相比，使用基于統計的方法（TEST軟件）進行分析確認雜質A為非致突變性。因此，根據ICHM7（R1），該雜質屬于第4類，可被視為非致突變雜質，且應根據ICH Q3A（R2）和ICHQ3B（R2）被鑒定為普通雜質。
以上內容對有關物質的控制進行了簡單的介紹，在藥品研發過程中，需要查閱與產品相關的資料（主要是藥典及專利）并根據產品的給藥途徑、適應癥及用量對有關物質的控制制訂合適策略。
參考文獻：
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來源：藥事縱橫
