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甲苯咪唑是一種廣譜的驅(qū)蟲(chóng)藥，對(duì)蛔蟲(chóng)、蟯蟲(chóng)、鉤蟲(chóng)和鞭蟲(chóng)感染的治愈率很高。甲苯咪唑因其活性廣泛，高效及方便服用而廣泛應(yīng)用，被WHO作為抗腸內(nèi)蠕蟲(chóng)感染列入基本藥物目錄。

該藥物不溶于水，其同質(zhì)多晶的研究顯示3種晶型（A、B、C）溶解性和治療的差異。溶解度試驗(yàn)結(jié)果顯示，在未加表面活性劑的情況下，溶解度由小到大依次為A、B、C晶型。

晶型C因其充分溶解保證最佳生物利用度且沒(méi)有與晶型B相關(guān)的毒性表現(xiàn)而成為制藥首選，且一系列的藥理研究表明，若要達(dá)到預(yù)期的藥理活性，晶型A的含量不能超過(guò)30%，為達(dá)到更好的臨床療效，應(yīng)控制并監(jiān)測(cè)市場(chǎng)上療效各異的甲苯咪唑片中的晶型形態(tài)。

國(guó)內(nèi)對(duì)化學(xué)藥的晶型影響制劑的研發(fā)及穩(wěn)定性的研究日益增多。紅外光譜法是以紅外區(qū)域電磁波連續(xù)光譜為輻射源照射樣品，記錄樣品吸收曲線的一種光學(xué)法，是有機(jī)化合物分析中廣泛應(yīng)用的方法。紅外光譜法對(duì)被測(cè)樣品純度要求較高，一般不低于90%~95%。

在各國(guó)藥典中，大多數(shù)藥物原料藥的鑒別均采用了紅外光譜法，制劑由于輔料的干擾，紅外鑒別應(yīng)用較少。但是USP和BP中不僅原料藥廣泛采用紅外光譜法鑒別，制劑也較多采用紅外光譜法進(jìn)行鑒別。

《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版二部將紅外光譜法列為制劑鑒別項(xiàng)的品種僅為73個(gè)，約占紅外光譜法鑒別總數(shù)的11%。

而英美藥典制劑采用紅外光譜法鑒別的品種數(shù)在用該法鑒別總數(shù)中在2009年之前所占百分比已高達(dá)30%左右。藥物制劑采用紅外光譜鑒別有專屬性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)更多地開(kāi)發(fā)紅外光譜在藥物制劑鑒別中的應(yīng)用，加快我國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際化進(jìn)程，提高藥品標(biāo)準(zhǔn)。

因制劑過(guò)程中加入的各種輔料對(duì)制劑中活性藥用成分晶型的測(cè)定存在不同程度的干擾。

差示掃描量熱法（differentialscanningcalorimetry，DSC）不能用于區(qū)分制劑中活性藥用成分晶型，因?yàn)檩o料存在熱學(xué)事件重疊的干擾，導(dǎo)致曲線復(fù)雜難以分析；

X射線粉末衍射（X-raypowderdiffraction，XRPD）因輔料的干擾，無(wú)法完全識(shí)別各晶型的特征峰；

傅立葉變換紅外光譜（Fouriertransforminfraredspectrum，F(xiàn)TIR）直接壓片法亦受輔料特別是蔗糖、糖精鈉的影響，紅外光譜難以辨析；

曾嘗試使用多種有機(jī)溶劑提取制劑甲苯咪唑，測(cè)定其紅外光譜均為混合晶型，主要原因在于甲苯咪唑溶解后破壞了原來(lái)的晶格結(jié)構(gòu)，故使用有機(jī)溶劑提取甲苯咪唑并測(cè)定紅外光譜的方法亦無(wú)法真實(shí)反映制劑中活性藥用成分的晶型形態(tài)。

本文通過(guò)摸索和分析，利用原輔料溶解度的差異，克服輔料干擾及抑制晶型轉(zhuǎn)化，首次建立了科學(xué)、簡(jiǎn)單的前處理方法——分次水洗并減壓干燥，采用紅外分光光度法，鑒別甲苯咪唑片/咀嚼片中活性藥用成分的晶型，并結(jié)合溶出度測(cè)定法對(duì)國(guó)內(nèi)外的甲苯咪唑片進(jìn)行驗(yàn)證。

建立簡(jiǎn)單易行的方法監(jiān)測(cè)國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)上療效各異的甲苯咪唑片/咀嚼片所投原料的晶型形態(tài)，彌補(bǔ)現(xiàn)行檢驗(yàn)的不足。

1 試藥與儀器

1.1　試藥　

甲苯咪唑原料及片劑/咀嚼片（規(guī)格100mg·片 －1）來(lái)自WHO和2016年國(guó)家抽驗(yàn)評(píng)價(jià)收集到的樣品，其中原料A晶型與C晶型均來(lái)自國(guó)內(nèi)的1家原料生產(chǎn)公司，甲苯咪唑片/咀嚼片來(lái)自6個(gè)制劑廠家，其中國(guó)內(nèi)3家，批號(hào)GN001、GN002、GN003，國(guó)外3家，批號(hào)GW001、GW002、GW003。

1.2　儀器

ThermoNicoletAVatar360紅外分光光度計(jì)，溴化鉀壓片法測(cè)定，掃描范圍為4000~400cm －1。Waterse2695高效液相色譜系統(tǒng)。天津天大天發(fā)RC8MD溶出試驗(yàn)儀。

2 方法與結(jié)果

2.1　紅外光譜

根據(jù)文獻(xiàn)嘗試直接壓片，發(fā)現(xiàn)國(guó)外的樣品輔料干擾不明顯，國(guó)內(nèi)的2家企業(yè)存在嚴(yán)重的輔料干擾，見(jiàn)圖1；

利用甲苯咪唑不溶于水，與極性輔料的溶解度差異，將供試品研細(xì)后分2次各加水50mL攪拌均勻，濾過(guò)，取濾渣25℃減壓干燥1夜，溴化鉀壓片，進(jìn)行紅外掃描，基本可消除水溶性輔料（蔗糖，糖精鈉、色素等）的干擾，在甲苯咪唑3種晶型的特征吸收所在4000~1000cm －1波數(shù)范圍內(nèi)，與標(biāo)準(zhǔn)圖譜差別不大，能夠明確區(qū)分甲苯咪唑的晶型，反映出企業(yè)采用的原料晶型及制劑過(guò)程中是否發(fā)生轉(zhuǎn)晶的現(xiàn)象。

結(jié)果國(guó)內(nèi)3家生產(chǎn)企業(yè)均為晶型C投料，而國(guó)外有2家為A型投料，1家為晶型C投料。典型紅外圖譜見(jiàn)圖2。甲苯咪唑3種晶型的典型紅外吸收峰（-NH及-C=O）波數(shù)列表見(jiàn)表1。

2.2　結(jié)果驗(yàn)證

有文獻(xiàn)證實(shí)甲苯咪唑在高溫高濕條件下會(huì)發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變的現(xiàn)象，但條件相當(dāng)苛刻，將甲苯咪唑的晶型C與水制成混懸液，在100℃下放置5h，轉(zhuǎn)成晶型A的比例未超過(guò)1%。

通過(guò)試驗(yàn)驗(yàn)證，甲苯咪唑晶型A、C原料同法處理之后，溴化鉀壓片，與直接壓片的結(jié)果無(wú)明顯差異，見(jiàn)圖3。

說(shuō)明水洗減壓干燥的前處理過(guò)程未發(fā)生轉(zhuǎn)晶。本法既可去除部分輔料干擾，又能保證晶型不轉(zhuǎn)化，達(dá)到簡(jiǎn)單有效鑒別制劑中活性藥用成分晶型的目的。

2.3　溶出度驗(yàn)證

文獻(xiàn)報(bào)道甲苯咪唑3種晶型在0.1mol· L－1的鹽酸溶液中的溶出量分別為晶型A20%（120min）、晶型B37%（120min）、晶型C70%（120min），因此在美國(guó)藥典溶出度試驗(yàn)的基礎(chǔ)上去除了其溶出介質(zhì)中的十二烷基硫酸鈉，僅用0.1mol· L－1的鹽酸溶液作為溶出介質(zhì)以區(qū)分甲苯咪唑片中的活性藥用成分晶型。

因《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版對(duì)咀嚼片沒(méi)有進(jìn)行溶出度試驗(yàn)的要求，選取國(guó)內(nèi)外共3家企業(yè)規(guī)格均為100mg的甲苯咪唑片進(jìn)行試驗(yàn)，比較其在0.1mol· L－1的鹽酸溶液中的溶出曲線，結(jié)果見(jiàn)表2和圖4。

國(guó)內(nèi)的甲苯咪唑片能基本溶出（120min），國(guó)外1家企業(yè)的甲苯咪唑片溶出75%（120min），而另外一家的甲苯咪唑片溶出量少于25%（120min），與3家企業(yè)的紅外晶型鑒別的結(jié)果相吻合，說(shuō)明0.1mol· L－1鹽酸溶液對(duì)甲苯咪唑片溶出度有一定區(qū)分力，可以反映制劑在處方工藝和晶型方面的差異。

3　討論與結(jié)論

本文通過(guò)摸索分析，克服輔料干擾,抑制晶型轉(zhuǎn)化，建立了科學(xué)簡(jiǎn)便的前處理方法，采用快捷，具選擇性的紅外分光光度法鑒別甲苯咪唑制劑中活性藥用成分的晶型，順應(yīng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的導(dǎo)向趨勢(shì)，亦可滿足快速檢驗(yàn)的需求，已為2017年版《國(guó)際藥典》所收載；

并驗(yàn)證了未添加表面活性劑的溶出介質(zhì)用于區(qū)分甲苯咪唑片中活性藥用成分晶型的差異性，二者結(jié)合，相輔相成，為監(jiān)控國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)上療效各異的甲苯咪唑片/咀嚼片中活性藥用成分的晶型提供簡(jiǎn)便易行的方法。