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嘉峪檢測網 2022-10-26 11:23
摘要：隨著“精確診療”概念的普及，臨床對植入材料個性化的需求越發迫切，3D打印技術能夠根據患者需求個性化地定制植入物形狀，并且可精確控制植入物的復雜微觀結構。3D打印在硬組織植入領域研究主要集中于鈦及鈦合金，NiTi形狀記憶合金作為重要的生物醫用材料已經獲得了廣泛的應用，但Ni離子在人體環境中的釋放引起了人們的憂慮。本文介紹了TiNi合金的生物相容性以及TiNi合金的表面改性技術，并提出可通過3D打印制備多孔TiNi合金并對其進行表面復合處理，以滿足臨床需要。
關鍵詞：3D打印、TiNi合金、生物相容性、表面改性
01前言
1.1 TiNi合金
TiNi合金是一種典型的功能材料，1962年Buehler等人發現等原子比TiNi合金的熱彈性形狀記憶效應，該合金通過不同的成分及合成工藝呈現不同的形狀記憶效應（SME）和超彈性(SE)[1]。TiNi合金還具有優異的力學性能、耐腐蝕性、耐磨性以及生物相容性，因此在生物醫學等領域常作為植入物材料被廣泛應用[2]。TiNi SMAs與人骨摩擦時摩擦系數小、磨損量低，其強度及疲勞性能均高于不銹鋼。TiNi SMAs彈性模量低于不銹鋼，與人骨接近，更適合骨質生長[3]。TiNi合金的高彈性，使之被廣泛用于支架材料[4]。
醫用支架最初由不銹鋼制成，但目前廣泛使用的是TiNi合金，因為TiNi合金不僅具有超彈性和智能材料效應（SME），而且具有良好的生物相容性，表現優于其他材料。根據TiNi的合成機理，成分的變化會影響過渡溫度，高溫處理過程中會產生雜質元素，導致氧化和組織缺陷，而且由于TiNi合金形狀記憶特性使其難以精密加工，并造成大量的刀具磨損，以及最重要的是形狀定型和退火等熱處理可以影響鈦鎳合金的相變行為[5]。另外研究表明若利用傳統的加工工藝，在TiNi合金表面會產生大量的微毛刺，而這種微小的毛刺和粗糙表面會對血管造成損傷。TiNi合金進行傳統加工時，不能釋放加工熱和內應力，因此這種合金并不適合傳統的加工工藝[6]。
1.2 3D打印TiNi合金
隨著醫學技術的不斷發展以及臨床對生物材料需求的不斷提高，所需植入物的復雜程度以及相關性能均有很大提高，利用傳統加工工藝很難完成，而3D打印技術則可滿足這些需求，3D打印可用于其他手段無法實現的復雜幾何圖形。3D打印又稱為增材制造（AM），在生物材料領域受到廣泛關注，這個家族的技術也被稱為快速原型（RP），已經成為目前用于組織工程的新型植入物和3D支架開發技術的一部分[7]，目前的3D打印技術有能力改變現代醫學。
增材制造技術，原理是將計算機設計出的三維模型分解成若干層平面切片，然后把“打印”材料按切片圖形逐層疊加，最終“堆積”成完整的物體[8]。3D打印能夠根據患者不同組織器官的具體解剖數據，利用計算機設計構建個性化三維支架材料，快速精確的重建缺損組織/器官，如骨、軟骨、肌肉、血管等[9]。結合國內外對增材制造工藝的分類，其中涉及金屬材料3D打印的技術主要可分為材料噴射（Material Jetting）、粘合劑噴射（Binder Jetting）粉末床熔融（Powder Bed Fusion）、定向能量沉積（Directed Energy Deposition）、薄材疊層（Sheet Lamination）5類，其中又以粉末床熔融和定向能量沉積為主流[10]。
目前，3D打印骨科植入物金屬原材料的研究主要集中于鈦及鈦合金，該材料具備3D打印技術獨特的優勢以及鈦金屬本身良好的生物相容性和力學性能，如目前已使用 3D 打印技術制造鈦合金胸肋骨，并應用于大范圍胸壁缺損的重建修復，以期滿足個性化、解剖學的胸壁重建需求并觀察其臨床療效[11]，是3D打印技術在醫療行業發展最快速、臨床轉化最多的領域之一[12]。TiNi合金形狀記憶材料，在一定的刺激下能夠恢復原來形狀的金屬合金（SMAs），形狀記憶材料（具有形狀記憶效應的材料）可以被3D打印，具有可重復性和可打印性，其利用增材制造的工藝可見圖1.1[13]。目前，3D打印鈦合金植入物的成型工藝主要以選擇性激光熔融（Selective Laser Melting，SLM）和電子束熔化成型（Electron BeamMelting，EBM）兩種技術為主[12]。
圖1.1 TiNi合金增材制造方法
（SLS——選擇性激光燒結；SLM——選擇性激光熔煉；
LENS——激光工程化近凈成形；EBM——電子束熔化成型）
02生物相容性
生物相容性是生物醫用材料的重中之重，生物材料的成功很大程度上取決于它與生物環境的相互作用。所謂生物相容性，即材料在具體應用中表現出的適當的宿主反應的能力 [14]，是現階段評價生物材料性質的最重要的指標。植入材料生物相容性取決于與活體系統之間的相互作用，這種作用包括兩個方面，一是由于材料的組成物質或其降解產物在體內環境下對植入組織周圍或鄰近組織甚至整個生命體所產生的影響；二是由于宿主組織對材料的作用，主要表現為材料在體內生理環境下的腐蝕、降解和吸收[15]。生物相容性的檢測方法包括體外實驗和體內實驗，體外實驗揭示材料與組織之間的反應性質，即在離體實驗中，常利用對細胞、血液及蛋白質等生理物質進行觀察分析，了解材料與組織的反應關系；體內實驗是為了進一步對材料處于動態時的生物學行為進行生物相容性檢測[16]。其中包括細胞毒性、遺傳毒性和致癌實驗、血液相容性、過敏試驗、組織學觀察等[16][17]。
由于新興的3D打印技術的操作流程與傳統加工過程存在較大差異，3D打印技術生產的鈦及鈦合金產品是否具備生物醫用材料所需要的安全性是業界普遍關注的問題。吳利蘋[18]等人分析了3D打印技術生產的鈦及鈦合金在耐腐蝕性、生物相容性方面的性能，經過大量學者的生物學實驗證實3D打印和鑄造法制作的鈦及鈦合金試件都具有良好的生物安全性，3D打印技術不會改變材料的生物安全性，且在某些條件下，3D打印試件的性能更優于傳統加工。
2.1 細胞毒性
細胞毒性實驗是指應用體外細胞培養的方法，通過檢測材料或者其浸提液對細胞生長情況的影響進行判斷，細胞毒性與被測材料的量尤其是與表面積有關[19]。可通過直接法和間接法兩種方式檢測：直接法是將樣品細胞直接種植在材料上，然后在適宜的條件下進行共培養；間接法是將架材料用含有DMEM（培養基）的離心管對樣品進行處理后得到提取物，通過中性紅染色、XTT比色法處理等方法檢測細胞活性，從而評價該材料的細胞毒性。有關體外細胞毒性實驗表明[20]，不同表面狀態TiNi合金、浸提液及其加速降解產物的細胞毒性都屬于0~1級，具有較輕微的細胞毒性。TiNi合金、浸提液及其加速降解產物中Ni含量與細胞毒性之間未見劑量效應關系。在遺傳毒理學試驗中未發現致畸變、致突變作用，但是由于個體組織內部有差異，還需對其毒性進行深度研究，以確保長期使用安全。林學志[21]等人對定制3D打印的鈦合金板進行生物相容性研究，其細胞毒性測試中，各組細胞培養均未見明顯凋亡，表明3D打印平板的細胞相容性不低于常規平板。
2.2 遺傳毒性和致癌實驗
遺傳毒性和致癌實驗是生物材料中最復雜的問題，Ames實驗，是檢測基因突變最常用的方法[19]。急性全身毒性實驗用于評價材料短期內對機體的毒性作用[22]。為了能更加準確地對遺傳毒性與致癌性作出評價，一般還需要進行體外染色體畸變和微核實驗作為補充[19]。周星等[23]人針對人工食管用的TiNi形狀記憶合金，采用小鼠骨髓嗜多染紅細胞微核試驗研究其生物遺傳毒性，結果表明TiNi形狀記憶合金的遺傳毒性呈陰性，具有良好的生物相容性的TiNi合金可作為人工食管的支撐材料。
2.3 血液相容性
血液相容性[19][22]是生物材料與血液接觸時對血液破壞作用的量度，包括是否能夠導致血栓生成、紅細胞的破壞、血小板的減少或激活；能否激活凝血因子和人體系統；能否影響血液中各種酶的活性；能否引起有害的免疫反應等，溶血實驗能敏感地反應試樣對紅細胞的影響，若材料有溶血作用，則材料可能有細胞毒性。但由于體內凝血機制及個體復雜性，評價標準并不統一，沒有標準化。郭海霞[24]等人對TiNi合金與CoCrNiW和CoCrNiMo進行動態凝血實驗，結果表明TiNi的抗凝血特性優于兩種鈷合金，根據溶血率的比較也得出TiNi對紅細胞的破壞程度最輕，可見TiNi合金表現了較優的血液相容性。
2.4 組織學觀察
組織學觀察[16]指的是在動植物體內種植生物材料經過一段時間的培養，進行組織學切片觀察的方法，植入物周圍纖維包膜的形成常被認為是材料與基體組織間的理想反應，是提示材料生物相容性良好的重要指標[25]。這是一種體內實驗的方法，借助各種顯微鏡的使用，能真實地反映材料與生物體的反映情況，對于材料的臨床應用是必要的。上述林學志[21]等人定制3D打印的鈦合金板經過肌肉植入實驗，通過觀察和組織學測量顯示各組家兔創而愈合均顯著，3D打印組平板被肌肉組織包裹，未見囊腔等炎癥反應，該組肌纖維部分斷裂，但是仍保持基本的纖維束形態，肌細胞排列正常，胞漿均勻，細胞核清晰，與普通組無顯著區別，沒有組織損傷或炎癥。
2.5 形態學觀察
形態學觀察[16]是基于生物材料一起培養的細胞形成的形態學和生物化學特征的一種方法，此法可用于體內體外的研究，應用各種染色法可觀察到細胞與組織的各種形態學特征。這是一種所有方法中最基本最傳統的方法，使用也最廣泛。Oleg V.Kokorev[26]等人觀察由SHS法制成的多孔TiNi合金的細胞的演變形態學特征，細胞積極生長并繁殖，第7-14天松散的纖維結締組織的主要成分形成，第21-28天形成致密的結締組織。
2.6 多孔結構對生物相容性的影響
TiNi是目前唯一投入實際應用的形狀記憶合金，已成功應用于支架、導管、正畸線等領域，但是這種合金制作的植入物與骨頭的彈性模量差別較大，這種不匹配會對生物組織產生力學屏蔽，從而會促進生物組織的反應[16]。為了進一步降低彈性模量，使用鈦及鈦合金的多孔材料是一個非常有效的方法，彈性模量可以很容易地通過孔隙率的變化來調節。而且多孔結構可降低其密度并提高滲透性，從而使新的骨骼組織更易于在內生長、體液更易輸送[27]。而且發現多孔合金能夠在沒有表現出明顯炎癥和排斥反應的基礎上，很好地實現骨組織的內生，長入的速率隨時間而增加，甚至在幾周后可以達到大范圍地長入[14]。多孔具有很好的骨重構性和高的滲透性和組織粘附性[28]。但是，多孔結構有較大比表面積，因此對于醫用多孔合金來說，良好的表面耐蝕性能和生物相容性就顯得非常重要了。目前已經有大量的體外體內試驗和臨床使用表明，多孔形狀記憶合金具有人體可接受的生物相容性[14]。
2.7 Ni離子的腐蝕
人體體液中包含大量水、氧、蛋白質和各種離子，他們可使TiNi合金成分中含量約50%~55%的Ni可能釋放，形成局部高濃度的Ni離子溶液，Ni雖然是人體所必需的微量元素，然而鎳過量也會對人體造成傷害，長期接觸鎳可引起接觸性皮炎、貧血、慢性鼻炎等疾病[29]，其含量在體內的升高、降低都會對機體免疫系統、造血系統等功能造成影響，甚至具有致敏、致癌、致突變等嚴重影響[30]。因此，國內外眾多學者對于鎳離子的腐蝕溶出問題做了大量的研究工作。
TiNi合金具有優異的生物相容性，這是不爭事實。在空氣中，鈦被一層致密惰性的氧化膜覆蓋而免于被腐蝕，主要就是這層氧化膜使鈦具備了良好的生物相容性[16]，對于TiNi合金，由于鈦原子氧親和力比鎳原子高， Ni-Ti SMA表面會形成這層TiO2膜，該膜能有效阻止鎳離子的釋放，但是一旦破壞難以自行恢復。在體內腐蝕條件下，循環負載可能導致TiO2膜破壞，保護性氧化物層失效[29]。對NiTi合金的離子釋放測量表明，鎳離子的初始釋放速率很高，但下降很快。研究金屬植入體材料特定使用環境中的腐蝕過程和行為的研究具有現實意義，梁成浩[31]等人采用電化學測試技術，在生理鹽水中對生物醫用TiNi基SMA的腐蝕行為進行研究，驗證了析出物成為孔蝕誘發的敏感位置，認為盡管TiNi SMA 有著良好的耐全面腐蝕能力，但具有孔蝕敏感性使得潛在的生理危害性增加，因此TiNi合金作為長期植入人體的植入器械可能并不十分合適，驗證了王小祥、郭海霞[24][32]等人提出的結論。在模擬唾液的中低電位下，鎳鈦記憶合金中鎳離子的腐蝕溶出量較大，比在其他生理環境中嚴重， 幾乎相差10倍[30]。
解決這一問題的較好辦法就是建立一個屏蔽層來抑制Ni進入體液，鄭斌[33]等人采用等離子體源增強磁控濺射和沉積技術，在TiNi合金表面成功鍍制了梯度DLC（類金剛石）膜，結果表明該膜顯著地增強了TiNi合金基體的抗腐蝕能力，以及表面改性沒有明顯影響TiNi合金基體的使用性能。聞雅[34]等人在TiNi合金表面進行W離子注入，研究表明離子注入顯著抑制了TiNi合金在Hank’s溶液中Ni離子的析出，提高了TiNi合金的耐腐蝕能力。D.Ionita[35]在人造唾液環境中分析經過老化處理TiNi合金的耐蝕性，得出具有耐蝕性可以用兩種機制解釋：亞穩態沉淀物與NiTi基質具有相干或半相干邊界，它們的應力場導致腐蝕過程，以及用較大量的鈦富集表面鈍化膜，可形成更具保護性的二氧化鈦外層來提高耐腐蝕性。已有研究確定，鈍化氧化物層的均勻性和穩定性而不是厚度對于防止TiNi腐蝕更重要[36]。D.N. Awang Shri[37]等人檢測鈦鎳合金在HPT（高壓扭轉）變形前后的腐蝕行為，結果表明HPT變形后TiNi合金上形成了更穩定和保護性的鈍化膜，這是因為HPT變形后在TiNi合金中引起的結構變化會形成更均勻的鈍化膜，提出該研究中TiNi耐蝕性的提高可能歸因于HPT形變引起的納米化和非晶化。納米結構合金的耐蝕性可歸功于提供快速擴散路徑和高密度晶界，微結構的變化可能影響鈦鎳的腐蝕行為[38]。
03TiNi合金的表面改性
TiNi合金已被用于支架技術、整形外科、正牙學和心血管、神經外科等領域，對比不銹鋼等其他合金材料，TiNi合金是生物醫學植入物的更好選擇。但是在機械和熱負荷條件下，TiNi合金與人體生物系統的腐蝕傾向更大，因此在循環載荷、拉伸等條件下長期使用可能會釋放出不需要的Ni離子，使得這種材料的生物相容性成為一個重要問題[39]。對NiTi合金的離子釋放測量表明，鎳離子的初始釋放速率很高，但下降很快，NiTi生物相容性的降低似乎是由于合金的腐蝕和離子釋放[40]。呂曉迎[41]等人采用MTT法評價Ni2+在處理L929細胞后的細胞毒性并與采用BiostarM-140s芯片檢驗做出比較，結果表明MTT法處理細胞24h后雖然細胞毒性為0級，但是已經引起了636個基因發生差異表達，詳細分析后發現此時已經對細胞功能產生了較為廣泛的負面影響。
因此需要對TiNi合金進行表面改性，表面改性一方面可降低鎳離子釋放，另一方面可提高其生物相容性。為此，國內外大量學者做了大量的研究工作，從多種角度對合金表面進行改性，以提高其生物相容性，供人體長期使用，如表3.1。
表3.1 醫用TiNi合金表面改性方法
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序號 |
方法 |
結果 |
參考文獻 |
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1 |
離子注入技術（W、Cr、O等） |
耐蝕性提高，減少鎳釋放量，未產生有害的機械、生物效應。 |
[34][42][43] |
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2 |
嚴重塑性變形的HPT技術 |
SPD引起的納米化和非晶化提高了TiNi合金的腐蝕行為，抗蝕。 |
[37] |
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3 |
等離子體沉積 |
耐蝕性提高，制成梯度DLC膜 |
[33] |
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4 |
等離子體表面合金化 |
鉬改性層，耐磨性提高，抑制鎳的釋放 |
[44] |
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5 |
超細晶TiNi合金電化學拋光 |
納米級蝕坑，耐蝕性、耐磨性、生物活性均提高 |
[45] |
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6 |
等離子噴涂Ti和TiNb涂層 |
涂層后的NiTi合金可有效防止金屬表面Ni2+釋放，提高NiTi合金的生物相容性和安全性。 |
[46] |
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7 |
低溫去合金化（脫鎳） |
完全無鎳的具有納米網架結構的水合氧化鈦膜，誘導Ca、P沉積生物活性提高。 |
[47] |
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8 |
微弧氧化 |
含Ca、P的均勻微孔涂層無裂紋，血液相容性好 |
[48] |
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9 |
熱氧化處理 |
生物學評價項目均符合GB系列標準的要求，表面可檢測到的鎳離子大大減少，NiTi上人內皮單層的完整性取決于合金的表面化學性質，可以使用簡單的氧化熱處理對其進行控制。 |
[49][50] |
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10 |
機械拋光后熱處理 |
表面上仍殘留大量的金屬鎳或氧化鎳 |
[50] |
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11 |
磁性拋光 |
支架表面粗糙度降低了2.3至17.9 pct，并且支架從導管中展開的推出力更低。 |
[51] |
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12 |
電解拋光 |
對抗折性能及抗腐蝕性能研究結論不同，有爭議 |
[52] |
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13 |
溶膠凝膠法 |
表面致密穩定的SiO2涂層有優異的耐蝕性，能有效阻止鎳離子從合金基質中溶出。 |
[53] |
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14 |
電化學沉積--堿處理 |
羥基磷灰石涂層，改善組織相容性及生物活性 |
[54] |
|
14 |
仿生溶液生長法 |
在多孔TiNi合金表面形成致密且均勻的羥基磷灰石涂層，展現出良好的生物相容性，在一定范圍內，孔隙率的增加有利于羥基磷灰石的形核與生長。 |
[55] |
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15 |
逐層（LBL）自組裝方法 |
聚乙烯亞胺/肝素薄涂層具有較好的耐腐蝕性和血液相容性。 |
[56] |
機械拋光、電化學拋光和熱處理TiNi的結果顯示，在成纖維細胞毒性和細胞相容性、內皮細胞相容性和溶血方面，表面修飾之間沒有差異。然而，與機械拋光和電化學拋光的NiTi相比，熱處理的NiTi表面的血栓形成性顯著降低。血小板鋪展的差異歸因于表面鎳的表面濃度和氧化狀態[40]。熱氧化、自組裝和表面去合金化技術以其簡便易行、膜與基體結合力強、可處理復雜幾何表面器械等優勢顯示出良好的應用潛力[30]。
04 結語
利用3D打印技術可制備多孔TiNi合金材料，多孔植入體的設計可以改善骨向表面的嵌入，減少骨與金屬表面彈性模量的差異，防止植入物的無菌性松動，提高其長期的穩定性。傳統的制造方法不允許制造具有高分辨率的復雜多孔結構，而采用3D打印技術，可使得我們能夠制造用于硬組織工程的復雜多孔植入體[57]。3D印刷的多孔鈦鎳合金具有良好的機械性能和內部多孔結構，這也為填充藥物提供了理想的空腔[57]。孔徑的形狀大小均可影響細胞的行為，在孔隙尺寸相同的前提下，細胞受到的機械刺激越強烈，細胞更易于分化[59]。而且也有研究證明[55]可在多孔TiNi合金表面制備涂層，展現出良好的生物相容性，在一定范圍內，孔隙率的增加有利于生物相容性。
大量研究[60]表明植入體表面合適的微米結構或納米結構對細胞的行為表現出積極作用，能夠增加植入體的生物活性和生物相容性，而兼具微米與納米多級結構表面的種植體表現出微米和納米結構的協同效應。經過多年納米技術的不斷發展可知，將材料顆粒縮小至納米限度時，它的多方面性能都能得到明顯改善[61]。因此可以考慮，根據不同需要在TiNi合金表面形成微米級、納米級或微納米級的蝕坑和涂層。熱氧化處理后檢測到的鎳離子含量大大減少[50]，熱氧化是一種工藝簡單，性價比高的原位生長的鍍膜工藝，因此也有報道指出，噴涂納米顆粒鈦、碳化鈦或氮化鈦末再進行熱氧化，制備功能薄膜[62]。
表面阻擋層如氧化鈦、氮化鈦或碳化鈦已被證明能提高致密NiTi表面活性劑的耐磨性、耐腐蝕性和生物相容性。與傳統的致密NiTi相比，多孔NiTi復雜的表面形貌和大的表面積給鎳的釋放帶來了更嚴重的問題。因此對表面改性技術的要求更加嚴格[43]。
由于考察角度、實驗方法、測試設備的差異，鎳鈦記憶合金生物相容性的評價結果目前仍存在許多爭議[29]。生物學評價從整體、細胞、分子生物學以確保生物材料安全地應用于人體組織，根據GB/T 16886.1中的要求，未涉及在生物化學和分子生物學層面，這應該是未來需要探究和發展的方向[49]。當前對于含鎳鈦醫用合金植入人體內鎳離子的代謝過程方面的研究尚不夠系統和全面[30]。組織內鎳的擴散動力學也與培養基不同，因此鎳在人體內的擴散動力學有待進一步研究[28]。對于多孔材料，關于孔徑形狀的影響缺乏體內實驗，有待于進一步完善。
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