導(dǎo) 讀
本文主要介紹了目前外周靜脈血栓介入治療的方式：包括導(dǎo)管溶栓，超聲輔助導(dǎo)管溶栓，下腔靜脈濾器類型及研究趨勢，經(jīng)皮機(jī)械取栓以及血栓抽吸技術(shù)及其相應(yīng)公司產(chǎn)品介紹。
一、導(dǎo)管溶栓（CDT）
臨床針對急性 DVT 的溶栓方案主要有系統(tǒng)溶栓及置管溶栓兩種，其中系統(tǒng)溶栓為臨 床傳統(tǒng)治療 DVT 的常用手段。
系統(tǒng)溶栓一般以患肢足背靜脈為通道，將溶栓藥物經(jīng)膝下交通支用靜脈輸液的方式輸入，從而達(dá)到溶解肢血栓的目的。
置管溶栓（catheter-directed thrombolysis， CDT）為近年來治療急性 DVT 形成的常用手段，需借助導(dǎo)管輸入溶栓藥物，操作較為復(fù)雜1。在靜脈造影的引導(dǎo)下，將溶栓導(dǎo)管經(jīng)介入技術(shù)直接導(dǎo)向血栓處，通過將導(dǎo)管末端與微量注射泵連接，向?qū)Ч軆?nèi)注射溶栓藥物，達(dá)到溶栓的目的。
治療所用的溶栓導(dǎo)管，為多側(cè)孔設(shè)計(jì)，灌注段長度可達(dá)7cm，可直接深入到血栓之中進(jìn)行局部灌注治療。系統(tǒng)溶栓由于溶栓效果不理想，溶栓藥物多經(jīng)側(cè)支回流，從而激活全身纖溶系統(tǒng)，且用藥量大，出血風(fēng)險(xiǎn)高，易導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生。置管溶栓方案可減少溶栓藥物灌注時(shí)間及藥量，且在靜脈造影引導(dǎo)下可觀察并調(diào)整導(dǎo)管位置，能夠較好的保護(hù)深靜脈瓣膜，減少并發(fā)癥發(fā)生2。
同時(shí)CDT已被推薦作為替代選擇用于有溶栓禁忌或溶栓失敗的高危肺血栓栓塞癥 （PTE）患者，以及作為挽救性溶栓策略用于血流動力學(xué)惡化的中、低危PTE患者。最常用的CDT導(dǎo)管為UniFuse (Angio Dynamics,Inc)和Cragg-McNamara (EV3,Inc)。
二、超聲輔助導(dǎo)管溶栓
CDT溶栓治療最長需持續(xù)7天，其主要并發(fā)癥是各個(gè)部位出血，而且在溶栓過程中血栓脫落的風(fēng)險(xiǎn)也明顯存。再既往的體外、體內(nèi)試驗(yàn)研究均表明，超聲波具有促進(jìn)血栓溶解的能力3。在常規(guī)CDT的基礎(chǔ)上引入超聲波，組成藥物?機(jī)械聯(lián)合溶栓系統(tǒng)，以進(jìn)一步促進(jìn)血栓溶解。超聲波溶栓的主要機(jī)制如下：
1.機(jī)械效應(yīng)
超聲波可使纖維蛋白發(fā)生振動，使其張力增高，促進(jìn)其解聚，打開血栓的超微結(jié)構(gòu)，增加溶栓藥物與纖溶酶的結(jié)合位點(diǎn)4。此外，當(dāng)血液中有強(qiáng)聲波傳播時(shí)，可引起非周期性運(yùn)動， 此現(xiàn)象稱為聲流5。聲流分為體聲流和微聲流，血流與血栓之間的摩擦可產(chǎn)生體聲流，血流中的微小空化泡周圍可產(chǎn)生微聲流。聲流不僅促進(jìn)溶栓藥物的運(yùn)輸和彌散，還可產(chǎn)生強(qiáng)大的剪切力，破壞血栓結(jié)構(gòu)。
2.空化效應(yīng)
超聲波空化效應(yīng)是指存在于液體中的微氣核空化泡在超聲波的作用下發(fā)生振動，當(dāng)聲壓達(dá)到一定值時(shí)出現(xiàn)生長和崩潰的動力學(xué)過程。空化效應(yīng)分為穩(wěn)態(tài)空化和瞬態(tài)空化。穩(wěn)態(tài)空化是指微泡在較低的聲壓誘導(dǎo)下作周期性振蕩運(yùn)動，每個(gè)振蕩的微泡周圍可產(chǎn)生輻射壓力和微聲流。瞬態(tài)空化是指微泡在更強(qiáng)的聲壓誘導(dǎo)下發(fā)生爆炸式膨脹，然后急劇收縮至內(nèi)爆的現(xiàn)象，此時(shí)不僅產(chǎn)生微聲流，還可產(chǎn)生更為強(qiáng)大的微射流破壞纖維蛋白網(wǎng)6。
Ekosonic超聲輔助溶栓系統(tǒng)是目前唯一被FDA批準(zhǔn)上市的UA-CDT設(shè)備。Ekosonic超聲輔助溶栓系統(tǒng)由注藥導(dǎo)管、超聲核心導(dǎo)線和控制單元組成。注藥導(dǎo)管為空心管，有許多側(cè)孔便于釋放溶栓藥物，其前端為一個(gè)提示治療區(qū)域的影像學(xué)標(biāo)記。根據(jù)不同規(guī)格，超聲核心導(dǎo)線的治療區(qū)域長度為 6-50cm，每間隔 1cm設(shè)置1個(gè)超聲換能器，每個(gè)超聲換能器釋放的超聲波頻率為2.2GHz，能量為0.5W。溶栓時(shí)超聲核心導(dǎo)線需插入注藥導(dǎo)管內(nèi)，在輸注溶栓藥物的同時(shí)釋放超聲波。控制單元為整個(gè)系統(tǒng)供能，并根據(jù)治療區(qū)域的溫度，實(shí)時(shí)調(diào)節(jié)超聲波功率。
ULTIMA研究證實(shí)了 UA-CDT＋普通肝素治療中危PTE的臨床效果優(yōu)于單用普通肝素 （指南推薦的首選治療）， SEATTLE II研究及其二次分析證實(shí)了UA-CDT治療高危PTE的有效性和安全性，但目前尚無UA-CDT和系統(tǒng)性溶栓（指南推薦的首選治療） 在高危PTE人群中的隨機(jī)對照研究或注冊登記研究，因此UA-CDT尚未被指南列為高危PTE患者的首選治療方案7。
目前，尚無指南或共識推薦 UA-CDT溶栓治療的具體藥物種類、 劑量和輸注速度， 也無研究探討高危和中危PTE患者應(yīng)用UA-CDT時(shí)的適宜溶栓藥物劑量及輸注速度。
臨床正在進(jìn)行臨床前試驗(yàn)部分如下表所示：
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序列號 |
臨床數(shù)量 |
主要內(nèi)容 |
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NCT03426124 |
預(yù)計(jì)納入 1500 例高危和中危 PTE 患者， 并將隨訪 1 年時(shí)間 |
評估 UA-CDT 的有效性與安 全性 |
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NCT02758574 |
77例中危 PTE患者 |
開展 “頭對頭” 比較， 分析UA-CDT 與傳統(tǒng)CDT 的 差異 |
三、下腔靜脈濾器
當(dāng)VTE 患者出現(xiàn)抗凝禁忌或抗凝治療失敗時(shí)，可置入下腔靜脈濾器（IVCF），通過其網(wǎng)狀過濾結(jié)構(gòu)捕獲血凝塊從而預(yù)防致死性 PE 發(fā)生。臨床研究發(fā)現(xiàn)，可造成肺動脈最小分支阻塞的血栓直徑約為6 mm。下腔靜脈濾器置入術(shù)，是目前預(yù)防靜脈血栓脫落后引起肺栓塞最有效的方法。濾器置入后，可以阻擋3毫米以上的栓子進(jìn)入肺動脈，從而預(yù)防肺栓塞引起的嚴(yán)重并發(fā)癥。
IVCF現(xiàn)已在全球廣泛被應(yīng)用，根據(jù)使用情況，可分為永久型、臨時(shí)型及可選擇回收型8。
永久型 IVCF 置入人體后除非手術(shù)切開腔靜脈否則無法取出，遠(yuǎn)期濾器斷裂、移位、栓塞、癥狀性下腔靜脈穿孔等出現(xiàn)率較高，現(xiàn)已被臨床淘汰；
臨時(shí)型 IVCF 通過與外部的導(dǎo)管和固定設(shè)備相接，便于回收但易于感染，臨床應(yīng)用極少；
可回收型 IVCF 具有用于回收的鉤狀結(jié)構(gòu)，當(dāng)患者 VTE 風(fēng)險(xiǎn)期過后，可通過介入手術(shù)取出，是目前臨床應(yīng)用的主要類型，但由于部分患者 VTE 治療時(shí)間超過了濾器留置時(shí)間窗，從而引起一系列并發(fā)癥以及患者隨訪丟失等原因，導(dǎo)致實(shí)際回收率較低，相關(guān)爭議日益增多。
新型IVCF 的研發(fā)目前主要在一下方面：
藥物洗脫 IVCF 使用抗平滑肌增生、抗炎等藥物涂覆，可阻止血管內(nèi)膜的過度增生，延長 IVCF 的留置時(shí)間以便于回收；
可轉(zhuǎn)換 IVCF 允許濾器結(jié)構(gòu)在體內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)換，由過濾網(wǎng)變形為開放式支架，以期降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥，但轉(zhuǎn)換后的金屬支架無法取出，對腔靜脈的遠(yuǎn)期影響仍需要長期的隨訪觀察；
生物可降解 IVCF 可完全被機(jī)體吸收，避免了二次手術(shù)，是目前國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)，但如何設(shè)計(jì)材料，保證濾器所攔截的血栓吸收之前 IVCF 保持應(yīng)有的強(qiáng)度，進(jìn)而防止血凝塊或降解片段再次栓塞的問題目前沒有明確的研究數(shù)據(jù)證實(shí)，擁有可控降解特點(diǎn)的新型 IVCF 是一個(gè)明確的研發(fā)目標(biāo)。
另一方面，部分學(xué)者通過計(jì)算機(jī)仿真模擬分析不同結(jié)構(gòu)的過濾單元以及不同支撐桿數(shù)目對濾器性能的影響，為結(jié)構(gòu)最優(yōu)化、血流動力學(xué)影響最小化的新型 IVCF 研究提供了更科學(xué)的參考與理論依據(jù)。
四、經(jīng)皮機(jī)械血栓去除術(shù)（PMT）
經(jīng)皮機(jī)械性血栓清除術(shù)，亦稱減容術(shù)，主要是采用旋轉(zhuǎn)渦輪或流體動力的原理打碎或抽吸血栓，從而達(dá)到迅速清除或減少血栓負(fù)荷、解除靜脈阻塞的作用。
目前國內(nèi)應(yīng)用于靜脈血栓清除的機(jī)械設(shè)備主要有兩種原理。
一種為流體動力學(xué)原理：利用高速流動的液體或氣體產(chǎn)生低壓從而產(chǎn)生真空效應(yīng)，導(dǎo)管頭端有四個(gè)噴水孔將生理鹽水或溶栓藥物直接高速噴入血栓，利用機(jī)械動力和藥物的共同作用使血栓裂解破碎，而在另外兩個(gè)出水孔產(chǎn)生真空負(fù)壓血栓被吸進(jìn)導(dǎo)管并排出體外。
另外一種是旋轉(zhuǎn)渦輪原理：導(dǎo)管頭端呈雙斜面，以高轉(zhuǎn)速磨削血管內(nèi)閉塞物質(zhì)，產(chǎn)生的漩渦進(jìn)一步剝離血管壁上的血栓。內(nèi)置螺旋彈簧高速旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生負(fù)壓吸除分離物（如：血栓、栓子、斑塊）經(jīng)內(nèi)置刀刃粉碎后送至體外。
在2019年《下肢深靜脈血栓形成介入治療規(guī)范的專家共識（第2版）》中關(guān)于PMT有了進(jìn)一步明確的推薦，其適應(yīng)證：（1）急性期DVT。（2）亞急性期髂股靜脈血栓。（3）有溶栓禁忌證的急性期 DVT，如外科手術(shù)、產(chǎn)后1個(gè)月內(nèi)及高齡病人。（4）重癥DVT。禁忌證：（1）慢性期DVT。（2）后遺癥期DVT。（3）膝下DVT。最新的2021年歐洲血管外科學(xué)會（ESVS）指南闡述應(yīng)用PMT在早期清除血栓的重要性，認(rèn)可其在初期緩解癥狀，以及住院時(shí)間等指標(biāo)優(yōu)于常規(guī)抗凝治療，但出血風(fēng)險(xiǎn)略高、治療費(fèi)用上升。
目前國內(nèi)主要以 AngioJet為主，Straub Aspirex 相對較少，考慮主要和器械的費(fèi)用以及操作的復(fù)雜程度相關(guān)；國外兩種設(shè)備應(yīng)用數(shù)量相近，亦有一些應(yīng)用全新吸栓導(dǎo)管的報(bào)道。
真實(shí)世界的部分研究認(rèn)為PMT在處理急性DVT的時(shí)候比CDT具有明顯的優(yōu)勢；也有部分研究認(rèn)為PMT較CDT優(yōu)勢不明顯；極少數(shù)研究認(rèn)為 PMT 和 CDT 效果相同。可見：PMT 與 CDT 相比，綜合來看是非劣的，只要條件允許，可單獨(dú)或聯(lián)合CDT應(yīng)用，而在需要快速開通或溶栓禁忌證的特定條件下，PMT優(yōu)于CDT9。
1.AngioJet
AngioJet系統(tǒng)包括控制臺和配套導(dǎo)管，后者為一次性耗材。進(jìn)行血栓清除時(shí)，將導(dǎo)管部件泵放置在控制臺的泵柜中后，導(dǎo)管鹽水管路連接無菌肝素鹽水。通過泵的加壓，將鹽水高速輸送至導(dǎo)管內(nèi)，并且于導(dǎo)管頭端內(nèi)部根據(jù)伯努利原理產(chǎn)生負(fù)壓，通過對應(yīng)位置上導(dǎo)管的流入孔將血栓吸入，在導(dǎo)管內(nèi)部將血栓擊碎，隨水流至廢液袋內(nèi)。使用時(shí)將一定劑量溶栓劑（20萬～25萬U尿激酶溶于500 mL0.9%氯化鈉溶液）高壓噴射入血栓內(nèi)部，加大與血栓接觸面積后擊碎血栓，再行血栓抽吸（可稱為化學(xué)物理偶聯(lián)血栓減容）
優(yōu)點(diǎn)：對于急性下肢深靜脈血栓，在及時(shí)有效的抗凝治療同時(shí)行快速血栓清除，既可以防止發(fā)生肺栓塞，又可以快速恢復(fù)深靜脈回流、挽救瓣膜功能，是治療下肢深靜脈血栓、預(yù)防下肢深靜脈血栓后綜合征的重要手段。
2.Straub Aspirex
主要機(jī)理是通過高速旋轉(zhuǎn)的葉片將血栓打碎后經(jīng)負(fù)壓裝置將血栓抽出。Straub裝置提供Rotarex和Aspirex兩種導(dǎo)管。
Rotarex導(dǎo)管主要應(yīng)用于動脈血栓清除，工作原理是頭端高速旋轉(zhuǎn)旋磨腔內(nèi)栓塞物，使栓塞物脫離并進(jìn)入血栓清除導(dǎo)管，其導(dǎo)管順導(dǎo)絲工作不接觸血管壁，避免刺激和損傷。
Aspirex導(dǎo)管主要應(yīng)用于靜脈血栓的清除，其頭端轉(zhuǎn)子僅僅內(nèi)部旋轉(zhuǎn)，可以起到保護(hù)靜脈血管壁及瓣膜的作用。根據(jù)血管直徑配有6F、8F兩種不同的直徑的導(dǎo)管，同時(shí)其還專門設(shè)計(jì)了10F的導(dǎo)管應(yīng)用于大直徑血管的血栓清除，可改為“8”字型開口，增加抽吸和剝離效能。
五、血栓抽吸導(dǎo)管
抽吸導(dǎo)管對靈活性、支撐性、扭控性要求較高，需要多節(jié)段不同硬度的設(shè)計(jì)，以在迂回的血管通過中或管腔狹窄的病變段順利通過；需要管壁薄而不被抽塌陷；需要有充分的支撐力，不能在大角度彎曲時(shí)打折，能夠?qū)崿F(xiàn)充分抽吸；還需要保證到位性便于操作的實(shí)現(xiàn)，這些成為阻礙血栓抽吸導(dǎo)管產(chǎn)品發(fā)展的重要瓶頸。
1.先瑞達(dá)
2021年11月，先瑞達(dá)醫(yī)療研制的我國首個(gè)外周血栓抽吸系統(tǒng)AcoStream獲批注冊，產(chǎn)品包括負(fù)壓吸引泵、血栓抽吸導(dǎo)管等，主要用于治療肺血栓栓塞癥及下肢深靜脈血栓方面。
導(dǎo)管使用復(fù)合編織、材料工藝，在靈活性、支撐性、扭控性方面，性能優(yōu)異，最大程度便于臨床。2023年4月4日，先瑞達(dá)AcoStream™二代外周血栓抽吸導(dǎo)管取得NMPA注冊批準(zhǔn)。主機(jī)的極限負(fù)壓值在試驗(yàn)條件下應(yīng)符合99kPa+5kPa，不大于一個(gè)大氣壓
2.Penumbra
2023年1月10日，Penumbra公司宣布：機(jī)械血栓切除系統(tǒng)Lightning Flash獲得了FDA的批準(zhǔn)并可以投入使用，該系統(tǒng)可解決靜脈和肺部血栓問題。
Lightning Flash旨在快速清除體內(nèi)的大血塊，包括靜脈血栓和肺栓塞（PE）。Penumbra新穎的 "Lightning Flash "智能抽吸技術(shù)，及由Penumbra ENGINE驅(qū)動的雙重血塊檢測算法：使用基于壓力和流量的算法來檢測血塊和血流，使其具有出色的安全性。創(chuàng)新的導(dǎo)管采用MaxID hypotube技術(shù)，具有高扭矩、更大的導(dǎo)管，同時(shí)保持較低的輪廓和柔軟的無創(chuàng)傷尖端，能夠清除體內(nèi)的大量血塊，包括清除肺動脈或深靜脈系統(tǒng)中的大量血栓，同時(shí)最大限度地減少潛在的血液流失。
3.Inari Medical
FlowTriever系統(tǒng)是一種大口徑裝置，通過自膨式鎳鈦合金盤在肺動脈中機(jī)械地結(jié)合血栓。當(dāng)大口徑導(dǎo)管抽吸時(shí)，鎳鈦合金盤縮回到導(dǎo)管內(nèi)并夾帶血栓。該裝置在不需要使用輔助溶栓藥物的情況下可以直接清除血栓。FlowTriever系統(tǒng)被FDA批準(zhǔn)用于急性PE治療。
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