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隨著ISO 10993-1:2018和GB/T 16886.1-2022的發(fā)布實(shí)施，大部分持久接觸人體（>30 天）的器械的生物學(xué)評價均新增了慢性毒性和致癌性生物學(xué)風(fēng)險評定的要求，表A.1（GB/T 16886.1-2022）中將該生物學(xué)終點(diǎn)標(biāo)記為“E”，表示在風(fēng)險評定中需要評價的終點(diǎn)（可通過使用已有數(shù)據(jù)、附加的終點(diǎn)特定試驗(yàn)、或者說明不需要附加數(shù)據(jù)組評估終點(diǎn)的理由）。該新增的生物學(xué)評價終點(diǎn)也引起了監(jiān)管的關(guān)注，在相關(guān)器械的審核反饋中也要求參照表A.1進(jìn)一步完善慢性毒性和致癌性評價。

來了解下慢性毒性試驗(yàn)和致癌性試驗(yàn)吧

慢性毒性試驗(yàn)（項(xiàng)目周期約8~14個月）

慢性毒性屬于全身毒性研究，通過在動物的主要生命周期內(nèi)反復(fù)或持續(xù)接觸試驗(yàn)樣品以觀察發(fā)生的不良作用。動物宜連續(xù)暴露6~12個月。當(dāng)選用嚙齒類動物（大鼠、小鼠）進(jìn)行單劑量組試驗(yàn)時，每組動物數(shù)量至少需達(dá)30只（每性別各15只）。結(jié)合動物體重、臨床觀察、血液學(xué)和臨床生化、大體病理學(xué)和組織病理學(xué)、以及其他檢測指標(biāo)數(shù)據(jù)等對重復(fù)接觸研究結(jié)果進(jìn)行評價。

致癌性試驗(yàn)（項(xiàng)目周期約32~34個月）

致癌性試驗(yàn)的目的是在動物生命周期的主要階段，通過適當(dāng)途徑接觸不同劑量供試品，在接觸期或接觸之后觀察試驗(yàn)動物腫瘤病變的發(fā)展以檢測其致癌潛能的試驗(yàn)。如果采用浸提液試驗(yàn)時，可參考OECD TG 451單獨(dú)開展致癌性研究，也可參考OECD TG 453開展聯(lián)合慢性毒性試驗(yàn)和致癌性試驗(yàn)以綜合考慮慢性毒性和致癌性的生物學(xué)評價終點(diǎn)，同時考慮固態(tài)致癌的可能性。采用一種動物種屬檢驗(yàn)醫(yī)療器械致癌性時，應(yīng)按照ISO 10993-2選擇和論證。當(dāng)選用嚙齒類動物時，每組每性別至少包括50只動物，動物試驗(yàn)研究通常持續(xù)24個月，以覆蓋動物大部分的生命周期。結(jié)合動物體重、臨床觀察、腫瘤形成和進(jìn)展、血液學(xué)、大體病理學(xué)和組織病理學(xué)以及其他檢測指標(biāo)數(shù)據(jù)等對致癌性研究結(jié)果進(jìn)行評價。盡管可使用轉(zhuǎn)基因動物進(jìn)行致癌性試驗(yàn)，但尚未在醫(yī)療器械中進(jìn)行確認(rèn)。

以上不難看出，慢性毒性試驗(yàn)和致癌性試驗(yàn)均屬于長期動物試驗(yàn)，無疑給產(chǎn)品研發(fā)的經(jīng)費(fèi)和周期都帶來了很大挑戰(zhàn)。那么，是否一定要開展動物試驗(yàn)才能對該生物學(xué)終點(diǎn)進(jìn)行評價呢？

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心在2021年發(fā)布的《醫(yī)療器械生物相容性評價：現(xiàn)狀、進(jìn)展與趨勢》一文中明確指出，“材料表征-毒理學(xué)評價：即參照GB/T 16886.18（ISO 10993-18）進(jìn)行材料化學(xué)表征，參照GB/T 16886.17（ISO 10993-17）進(jìn)行毒理學(xué)評價。此種方式一般適用于評價系統(tǒng)性的毒性終點(diǎn)，如全身毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性”，包括了全身毒性（包括急毒、亞急、亞慢和慢性毒性）和致癌性生物學(xué)評價終點(diǎn)。

相關(guān)產(chǎn)品的審查指導(dǎo)原則，如《藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管注冊審查指導(dǎo)原則（2023年第9號）》，也提出“也可進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)表征和毒理學(xué)風(fēng)險評估以豁免某些生物相容性試驗(yàn)（例如亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、致癌性）”。

此外，監(jiān)管機(jī)構(gòu)在相關(guān)產(chǎn)品的審核反饋中也給出了相關(guān)建議，“豁免相應(yīng)的生物學(xué)試驗(yàn)應(yīng)提供相應(yīng)的理由和論證”、“結(jié)合產(chǎn)品組成材料（包括可能殘留的加工助劑）的境內(nèi)外上市后臨床應(yīng)用情況評價”、“結(jié)合已有的動物試驗(yàn)的毒理學(xué)數(shù)據(jù)以及化學(xué)表征和毒理學(xué)風(fēng)險評價報告中的內(nèi)容進(jìn)行綜合評價”等。

總結(jié)

因此，當(dāng)考慮是否要開展慢性毒性和致癌性試驗(yàn)時，應(yīng)首先基于器械的預(yù)期用途和分類，識別器械是否需要評價相應(yīng)的生物學(xué)終點(diǎn)，并充分獲取和利用產(chǎn)品已有信息，包括原材料、加工過程、臨床前和臨床研究數(shù)據(jù)（若有）等。當(dāng)有必要進(jìn)行試驗(yàn)來收集支持風(fēng)險評價的進(jìn)一步資料時，宜采用遞進(jìn)的方法，即優(yōu)先進(jìn)行化學(xué)、物理表征和體外篩選試驗(yàn)，然后在動物試驗(yàn)前對表征和體外試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行審閱，以論證是否需要進(jìn)行長期動物試驗(yàn)的必要性，從而科學(xué)合理地完成相應(yīng)生物學(xué)風(fēng)險的評價。

參考文獻(xiàn)

[1] GB/T 16886.1-2022 《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分 風(fēng)險管理過程中的評價與試驗(yàn)》

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[3] GB/T16886.11-2021 《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第11部分 全身毒性試驗(yàn)》

[4] 趙鵬,邢麗娜,劉文博等.醫(yī)療器械生物相容性評價：現(xiàn)狀、進(jìn)展與趨勢[J].中國醫(yī)療器械信息,2021,27(11):1-4.DOI:10.15971/j.cnki.cmdi.2021.11.001.

[5] 藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管注冊審查指導(dǎo)原則（2023年第9號）