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目前，常用的骨修復(fù)可降解生物材料大致有3類: 金屬及其合金、生物陶瓷和聚合物。

其中，金屬材料具有良好的生物相容性和可降解性，但其耐腐蝕性較差，降解速率過快。生物陶瓷具有良好的生物活性和骨誘導(dǎo)性，但其脆性和抗疲勞性差。聚合物包括天然高分子聚合物和合成高分子聚合物，具有良好的生物相容性和韌性，但其生物惰性不利于細(xì)胞的附著。

上述3類材料的不良屬性極大地限制了其臨床應(yīng)用，具體體現(xiàn)在兩方面: 1) 植入物隨在體內(nèi)時(shí)間的延長而逐步降解，導(dǎo)致其力學(xué)強(qiáng)度降低，使得不足以提供組織修復(fù)所需的力學(xué)支撐；2) 形成的新生骨強(qiáng)度不能彌補(bǔ)植入物因降解而引起的強(qiáng)度損失。

近年來，通過表面功能涂層修飾、微納米結(jié)構(gòu)或多孔結(jié)構(gòu)優(yōu)化、功能元素/小分子摻雜和共混復(fù)合等方式，以調(diào)控生物材料的降解速率、改善其生物活性和成骨能力的相關(guān)研究，引起了廣泛關(guān)注。

表1 可降解生物材料的降解機(jī)制及其調(diào)控方式

借此期待能設(shè)計(jì)開發(fā)出一種在骨重塑初期能夠保持足夠的力學(xué)強(qiáng)度，之后隨新生骨力學(xué)強(qiáng)度的增加而逐漸降解的可降解骨科植入材料，如圖1。

圖1 骨-植入物界面的強(qiáng)度和降解百分比

可降解金屬材料

金屬材料具有優(yōu)良的綜合力學(xué)性能和較好的加工性能，在牙科、整形外科等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，通常作為受力器件植入體內(nèi)，如人工關(guān)節(jié)、人工椎體、骨折內(nèi)固定鋼板、螺釘、骨釘、骨針、牙種植體等。

目前，可降解的醫(yī)用金屬材料主要有鎂及其合金、鋅、鐵等，在生理環(huán)境中這些金屬材料通過一系列陽極和陰極反應(yīng)發(fā)生降解，如圖2(a)，即金屬與體液接觸導(dǎo)致金屬氧化且產(chǎn)生的電子被陽極反應(yīng)消耗，隨之氫氣和/或氫氧化物一起釋放，從而在表面形成保護(hù)性金屬氧化物層，產(chǎn)生的金屬碎片通過吞噬作用而被代謝排出，如圖2(b)。

圖2 金屬在體內(nèi)的降解機(jī)理。(a) 金屬在體內(nèi)的降解示意; (b) 金屬碎片被吞噬示意

隨后，體液中的鈣離子和磷酸根離子形成磷酸鈣或鋅離子和磷酸氫根離子形成磷酸鋅鹽沉積在金屬氧化物層上，從而使細(xì)胞粘附以促進(jìn)骨形成。對于可降解金屬鎂、鋅和鐵，其在體內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)式分別如式(1)-(5) 、式(6)-(10)和式(11)-(16)所示。

對于鎂金屬，互連多孔結(jié)構(gòu)的形狀影響其支架的降解行為。對于鎂合金，體液中高濃度的氯離子會(huì)削弱氫氧化鎂保護(hù)層并加速降解過程。研究者們通過對鎂合金的晶粒尺寸進(jìn)行優(yōu)化或表面進(jìn)行功能涂層修飾以延緩其降解。

對于純鋅而言，用于骨缺損修復(fù)時(shí)需采用新型制造技術(shù)賦予其特定結(jié)構(gòu)，從而增強(qiáng)力學(xué)支撐強(qiáng)度。

與鎂和鋅支架相比，鐵支架具有類似于不銹鋼的優(yōu)異機(jī)械強(qiáng)度，但其降解速度慢、降解產(chǎn)物不溶、過量會(huì)導(dǎo)致全身性骨丟失而引發(fā)一系列骨病等問題阻礙了其臨床應(yīng)用。

可降解生物陶瓷材料

生物陶瓷材料有許多優(yōu)勢，如良好的生物活性以及與人體骨組織在化學(xué)組成方面相近等，其不僅能有效引導(dǎo)骨組織再生，而且可提供多孔的表面形貌，以促進(jìn)新生骨的長入，在骨缺損修復(fù)領(lǐng)域已獲得廣泛的關(guān)注和臨床應(yīng)用。目前常用的生物陶瓷材料大致分為磷酸鈣和生物活性玻璃兩類。

1、磷酸鈣

羥基磷灰石(HA)和β-磷酸三鈣(β-TCP)是臨床上廣泛使用的磷酸鈣。

HA通過釋放Ca2+和PO43-在植入物表面形成可吸附成骨蛋白的類骨磷灰石層，已被證明具有良好的骨誘導(dǎo)和骨結(jié)合能力，可有效地支持成骨細(xì)胞的黏附、增殖及分化。但作為可降解生物材料，HA存在降解速度緩慢，本身脆性較大，斷裂韌性差等問題。

與HA相比，β-TCP具有更好的骨誘導(dǎo)性和可吸收性，降解時(shí)釋放的鈣離子和磷酸鹽離子有利于新骨形成。但在修復(fù)大面積骨缺損時(shí)，β-TCP的降解速度過快使得缺失部位不能充分的被新骨填充。

學(xué)者們將HA和β-TCP相結(jié)合，形成雙相磷酸鈣(BCP) ，針對不同尺寸缺損的修復(fù)要求，通過調(diào)整HA和β-TCP的復(fù)合比例，以調(diào)控材料的降解速率和新生骨形成速率。

2、生物活性玻璃

生物活性玻璃通常由含鈣的硅酸鹽組成，其中硅酸鈣(CaSiO3，CS) 最早被用于體內(nèi)外生物活性的研究。與磷酸鈣相比，硅酸鈣不僅具有良好的生物相容性和生物降解性，而且逐漸釋放的硅離子和鈣離子通過激活與骨礦化、骨重塑和血管生成有關(guān)的信號(hào)通路加快了骨再生速度。

圖3顯示了生物活性玻璃與骨之間結(jié)合的界面反應(yīng)，即生物活性玻璃在體液環(huán)境中依次形成SiOH、Si-O-Si、無定形Ca+PO4+CO3的吸附和碳酸羥基磷灰石(HCA)的結(jié)晶，隨后生物分子被吸附在HCA層，從而啟動(dòng)了巨噬細(xì)胞作用、干細(xì)胞附著及分化，直至骨的分化和生長。

圖3 生物活性玻璃與骨之間結(jié)合的界面反應(yīng)

通常情況下，采用引入多孔結(jié)構(gòu)、摻雜磷、硼或聚合物以賦予生物活性玻璃在骨缺損修復(fù)時(shí)所需的孔隙、降解特性和力學(xué)強(qiáng)度。此外，通過在多孔結(jié)構(gòu)中負(fù)載生物分子或藥物，使得生物活性玻璃可應(yīng)用于病理?xiàng)l件下的骨缺損修復(fù)。

可降解天然聚合物材料

可降解天然聚合物主要有蛋白質(zhì)(例如脫礦骨基質(zhì)和絲素蛋白) 和多糖(包括殼聚糖、海藻酸鹽和透明質(zhì)酸等) ，在體內(nèi)主要發(fā)生細(xì)胞外降解(即巨噬細(xì)胞或活化細(xì)胞分泌的一系列酶而發(fā)生蛋白水解降解、活性氧或活性氮釋放的自由基而引發(fā)的聚合物氧化降解) 和細(xì)胞內(nèi)降解(吞噬作用) 如圖1所示。

圖1 天然聚合物體內(nèi)降解示意

因此，材料植入后引發(fā)的細(xì)胞響應(yīng)將是影響天然聚合物降解行為的主要因素之一。目前，通過表面功能涂層修飾或功能元素/小分子摻雜的天然聚合物的研究更多地關(guān)注了抗炎型巨噬細(xì)胞、成骨相關(guān)細(xì)胞的表達(dá)，很少關(guān)注聚合物降解酶、活性氧/活性氮與聚合物降解速率的關(guān)系，這需要后續(xù)系統(tǒng)地研究以建立天然聚合物引發(fā)的細(xì)胞響應(yīng)與其降解速率關(guān)系，從而更好地指導(dǎo)天然聚合物降解行為的調(diào)控。

1、脫礦骨基質(zhì)

脫礦骨基質(zhì)（DBM）是同種異體移植骨，其中無機(jī)礦物質(zhì)已被去除，留下有機(jī)“膠原”基質(zhì)。1965年，Uristes首次發(fā)現(xiàn)，去除骨礦物質(zhì)會(huì)暴露更多具有生物活性的骨形態(tài)發(fā)生蛋白。這些生長因子調(diào)節(jié)祖細(xì)胞分化為骨祖細(xì)胞，骨祖細(xì)胞負(fù)責(zé)骨和軟骨的形成。由于脫礦過程，DBM比非脫礦骨移植物更具生物活性。相反，機(jī)械性能顯著降低。

DBM在結(jié)構(gòu)、功能和力學(xué)強(qiáng)度方面與天然骨相近，通過負(fù)載干細(xì)胞、生長因子等可誘導(dǎo)新骨形成，是理想的骨誘導(dǎo)生物材料。

2、絲素蛋白

絲素蛋白(SF) 是一種由家蠶和蜘蛛產(chǎn)生的纖維蛋白。作為天然衍生的生物材料具有易加工、良好生物相容性、降解產(chǎn)物無毒、豐富的化學(xué)位點(diǎn)易于進(jìn)行各種功能化修飾等優(yōu)點(diǎn)，可被加工成注射水凝膠、海綿狀多孔支架、納米級(jí)電紡絲纖維和3D打印支架等多種不同形式，已應(yīng)用于細(xì)胞附著增殖膜、酶固定膜、抗血液凝固物質(zhì)、藥物緩釋載體、人工皮膚、人工肌腱等領(lǐng)域。

近年來，通過種植各種細(xì)胞、負(fù)載各種生長因子和不同化學(xué)改性修飾等，絲素蛋白支架在骨組織工程中的應(yīng)用日趨廣泛和深入。目前，弱凝膠性能和缺乏觸發(fā)細(xì)胞增殖和分化的生化路徑限制了其在骨科臨床的應(yīng)用。通過與生物活性材料復(fù)合，將改善SF的成膠性能和增強(qiáng)其誘導(dǎo)新骨形成和礦化能力。

3、殼聚糖

殼聚糖(CS) 是甲殼素的脫乙酰多糖，是一種氨基多糖，具有抗菌性、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、可加速新血管形成并促進(jìn)新骨形成等生物活性，通過與羥基磷灰石、海藻酸鹽和明膠等材料復(fù)合可增強(qiáng)其力學(xué)強(qiáng)度和骨誘導(dǎo)性能，在組織工程領(lǐng)域受到學(xué)者們的關(guān)注。

可降解合成聚合物材料

合成高分子材料具有來源豐富、可大規(guī)模生產(chǎn)、易加工及價(jià)格便宜、良好的生物相容性、通過化學(xué)或物理修飾方法可調(diào)控材料力學(xué)強(qiáng)度、生物活性、降解速率和微觀結(jié)構(gòu)等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于組織工程領(lǐng)域。其中，聚乳酸、聚己內(nèi)酯和聚氨酯得益于其優(yōu)異的生物可降解性能，在骨修復(fù)材料領(lǐng)域已成為研究熱點(diǎn)。

圖2顯示了合成聚合物體內(nèi)降解機(jī)制，即在生理環(huán)境中合成聚合物在水或酶的介導(dǎo)下發(fā)生水解降解，導(dǎo)致酯鍵斷裂，從而產(chǎn)生低聚物或單體，最終通過吞噬作用(低聚物) 或代謝(單體進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)變?yōu)槎趸己退? 被排出?；诰酆衔锝到獍l(fā)生的位置而存在本體降解和表面降解兩種模式。本體降解會(huì)引起整個(gè)植入物的降解，植入物的分子量和機(jī)械強(qiáng)度隨降解時(shí)間的延長而降低，甚至影響植入物結(jié)構(gòu)的完整性。表面降解局限于植入物的表面，植入物的質(zhì)量隨著降解時(shí)間的延長而減少，但植入物的分子量和機(jī)械性能保持相對不變。

圖 2 合成聚合物體內(nèi)降解示意

1、聚乳酸

聚乳酸(PLA) 是以生物發(fā)酵生產(chǎn)的乳酸為主要原料聚合得到的聚合物。具有良好的力學(xué)性能和生物相容性、易加工性和生物降解性。1995年被美國食品與藥品管理局(FDA) 批準(zhǔn)為生物降解醫(yī)用材料，已廣泛應(yīng)用于外科手術(shù)縫合線、血管移植、藥物傳輸、骨科、眼科等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。作為骨損傷修復(fù)材料(例如骨釘和髓內(nèi)釘) ，PLA可替代傳統(tǒng)的金屬材料，以克服應(yīng)力屏障、骨質(zhì)疏松及二次手術(shù)等問題。然而，PLA存在生物惰性、降解速率低、降解產(chǎn)生的酸性降解產(chǎn)物在體內(nèi)引發(fā)炎癥等問題，限制了其在臨床中的推廣應(yīng)用。

學(xué)者們發(fā)現(xiàn)PLA的降解性能受聚合物的分子量、分子構(gòu)型、結(jié)晶度、溫度、pH值和酶等因素的影響，通過調(diào)節(jié)各因素以及結(jié)合不同改性方法將PLA功能化以調(diào)控降解速率，通過與生物陶瓷和其他聚合物復(fù)合以增強(qiáng)其生物活性和力學(xué)性能。

2、聚己內(nèi)酯

聚己內(nèi)酯(PCL)是由己內(nèi)酯單體經(jīng)開環(huán)聚合而成。PCL是一種具有優(yōu)良機(jī)械性能且被FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品，已成為骨組織工程中廣泛應(yīng)用的聚合物。目前，PCL推向臨床應(yīng)用時(shí)存在兩個(gè)限制因素: 一是PCL的生物惰性不利于細(xì)胞的黏附; 二是PCL分子中有較長的亞甲基鏈段，使得其體內(nèi)降解速度較慢。學(xué)者們通過摻雜生物活性物質(zhì)、表面涂層和接枝共聚等方式對PCL支架的生物活性進(jìn)行改性，以期提高成骨細(xì)胞的黏附、增殖、分化和礦化能力。

3、聚氨酯

聚氨酯(PU) 自1960s首次用于生物醫(yī)學(xué)設(shè)備以來，由于其良好的生物相容性和可注射性等優(yōu)點(diǎn)，受到再生醫(yī)學(xué)和組織工程的關(guān)注。學(xué)者們通過熱致相分離、鹽浸、濕法紡絲、靜電紡絲、二氧化碳發(fā)泡、3D打印和物理化學(xué)表面改性等技術(shù)致力于研發(fā)一種具有體內(nèi)可逐步降解并促進(jìn)新組織向內(nèi)生長的可降解PU支架。

展望

鑒于可降解金屬、生物陶瓷、可降解天然聚合物和合成聚合物在生理環(huán)境中降解機(jī)制不同，故在調(diào)控各自的降解行為策略也是各異。

對于可降解金屬而言，其降解主要是由體液引起的腐蝕，其降解調(diào)控方式是優(yōu)化金屬晶體結(jié)構(gòu)或?qū)ζ浔砻孢M(jìn)行涂層修飾，以改善體液與金屬材料的接觸，從而影響其降解行為。

對于可降解生物陶瓷，其降解主要是體液引起的水解，其調(diào)控方式主要是優(yōu)化不同降解速率生物陶瓷的復(fù)合比例和引入多孔結(jié)構(gòu)。

對于可降解聚合物，其降解涉及由細(xì)胞作用產(chǎn)生的酶降解、體液介導(dǎo)的水解、活性氧/活性氮引發(fā)的氧化降解和吞噬作用等，因此一方面可通過孔隙結(jié)構(gòu)的優(yōu)化以改善降解發(fā)生位點(diǎn)，另一方面在其表面引入功能小分子以調(diào)節(jié)細(xì)胞行為。此外，可注射的顆粒復(fù)合材料作為骨缺損修復(fù)重建中的構(gòu)建塊，其降解性能可借助非侵入性超聲、交變磁場和電刺激等多手段進(jìn)行輔助調(diào)控，以期獲得降解速率與新生骨形成速率相匹配的新型可降解材料，助力于臨床骨缺損修復(fù)再生的產(chǎn)品開發(fā)。