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2024年9月，美國食品和藥物管理局（FDA）發布了關于控制人用藥的亞硝胺雜質指南的修訂版，這是對監管機構和藥物生產商的一項重要指令。該指南提供了一個檢測、預防和控制活性藥物成分（原料藥）和藥物產品中亞硝胺雜質的全面框架。

了解風險

亞硝胺是一類可能對人類健康造成重大危害的化合物。在醫藥生產過程中，胺（由氨衍生的有機化合物）在一定條件下（如酸性環境）與亞硝酸鹽等亞硝化劑相互作用時可形成亞硝胺類化合物，如N-亞硝基二甲胺(NDMA)。國際癌癥研究機構(IARC)根據動物研究的證據將NDMA歸類為一種可能的人類致癌物質。

亞硝胺可能在藥物生產的各個階段產生，也可能在儲存期間或由于原料污染而引入。2018年在某些廣泛使用的藥物（如血管緊張素II受體阻滯劑(ARBs)）中發現了亞硝胺，引起了監管機構的警覺。

FDA 的修訂指南旨在通過為生產商制定更明確的要求和程序來識別、評估和控制其產品中亞硝胺雜質的存在，從而解決這些問題。雖然該指南主要適用于小分子藥物，如化學合成的原料藥和藥物產品，但也適用于含有合成操作的生物制品和其他高風險產品。

產生原因

該指南的核心目標之一是確定亞硝胺雜質產生的根本原因，使生產商能夠采取更有效的控制策略。在藥物中有多種因素導致亞硝胺的產生，這些因素因生產過程中使用的材料和工藝而異。以下是FDA確定的一些主要來源。

1、合成過程中胺的使用

亞硝胺通常是仲胺、叔胺或季胺與亞硝酸鹽等亞硝基化劑發生反應時形成的。在酸性條件下，含有含胺試劑的藥物產品和原料藥特別容易受到影響。生產過程中試劑、溶劑或催化劑中含有胺會引發這種反應。例如，在某些化學合成中使用亞硝酸中和殘留疊氮化物的猝滅反應會為亞硝胺的形成創造有利條件。

2、溶劑、試劑和催化劑的回收

亞硝胺污染的另一個主要來源是使用未經適當純化的回收溶劑、試劑和催化劑。在回收過程中，溶劑中可能會殘留胺類物質，這些物質會在生產過程的后續步驟中與亞硝酸鹽發生反應。如果沒有適當的監控和純化，這些亞硝胺可能會被帶入最終的藥物產品中，即使藥物產品本身并不涉及高風險工藝。

3、原材料

藥品生產所用原材料的質量和一致性在控制亞硝胺雜質方面發揮著重要作用。供應商提供的原材料可能含有微量亞硝胺或其前體（如仲胺或叔胺）。在某些情況下，雜質可能會在原材料的儲存或運輸過程中引入，尤其是在溶劑或化學品未經充分清潔而重復使用的情況下。在含亞硝胺物質的設施中處理原材料時，交叉污染是另一種風險。

4、過程控制不足

如果生產過程沒有得到適當的優化或控制，生產過程本身也會導致亞硝胺的形成。溫度、pH值和試劑添加順序等反應條件的變化會導致亞硝胺的形成。此外，控制不當的純化步驟可能無法有效去除這些雜質。例如，某些干燥工藝（如高溫流化床干燥）會促進含氮基團的原料藥中亞硝胺的形成。

5、輔料和包裝材料

除了原料和合成過程外，亞硝胺雜質還可能來自藥物制劑和包裝材料中使用的輔料。亞硝酸鹽作為常見的亞硝酸化劑，通常存在于防腐劑、穩定劑和填充劑等輔料中。這些雜質會與原料藥中的胺發生反應，導致在藥品的保質期內形成亞硝胺。同樣，某些類型的包裝材料也會通過浸出或污染的方式將亞硝胺引入藥品中。

控制策略

FDA的指南概述了降低原料藥和藥品中亞硝胺污染風險的三步策略。這種結構化的方法可以幫助生產商確定風險評估的優先級，確保進行徹底的檢測，并實施必要的工藝變更。建議的步驟概述如下。

1、進行風險評估

減少亞硝胺雜質的第一步是進行全面的風險評估。生產商必須對其原料藥和藥物產品進行評估，以確定亞硝胺形成的潛在來源，包括原材料、輔料、合成工藝和儲存條件。風險評估應根據每日最大劑量、治療持續時間和患者人群等因素確定優先考慮的高風險產品。

風險評估不僅對確定亞硝胺前體的存在十分重要，而且對評估在特定條件下形成亞硝胺的可能性也至關重要。這就需要原料藥生產商和藥品生產商之間的協作，確保生產過程的各個方面都得到考慮。

2、進行確認性測試

一旦確定存在風險，生產商必須進行確認測試，以驗證其產品中是否存在亞硝胺雜質及其濃度。應使用能夠檢測痕量亞硝胺的經過驗證的高靈敏度分析方法進行測試。通?？梢允褂锰禺愋院挽`敏性高的高效液相色譜 (HPLC) 與質譜 (MS) 聯用等色譜技術。

FDA建議生產商對多批次產品進行測試，以確保一致性和可靠性。如果檢測到亞硝胺雜質，生產商必須調查根本原因，并實施糾正措施，防止今后再出現這種情況。

3、變更的報告和實施

如果在原料藥或藥品中檢測到亞硝胺雜質，生產商必須立即采取措施降低風險。這包括改變生產工藝、原材料或供應商，以減少或消除亞硝胺的形成。對已批準的藥物申請所做的任何更改都必須按照相關法規向 FDA 報告，如 21 CFR 314.70（針對新藥申請 (NDA)）和 21 CFR 601.12（針對生物制品）。

鼓勵生產商在此過程中與監管機構密切合作，以確保采取所有必要的步驟來保護公眾健康。如果產品中亞硝胺水平超過可接受攝入量(AI)限值，可能需要進行召回，以將受影響的批次從市場上移除。

確定可接受的攝入量限值

FDA 指南的一個關鍵部分是制定亞硝胺雜質的AI限值。這些限值旨在最大限度地降低因長期接觸藥品中的亞硝胺而致癌的風險。以終生接觸（70年）為基礎，AI限值通常設定在相當于每 100,000 人中有一例額外癌癥風險的水平。

對于大多數亞硝胺雜質，FDA已經根據毒理學數據建立了特定的AI限值。然而，對于某些缺乏數據的亞硝胺，建議生產商遵循國際協調理事會(ICH)指南M7(R2)中概述的建議方法，該指南將毒理學關注的一般閾值設定為每天1.5微克。

如果藥品中含有多種亞硝胺，生產商必須確保亞硝胺的總含量不超過致癌性最強雜質的AI限值。在某些情況下，可能需要采取靈活的方法，特別是當個別亞硝胺的AI限值相差很大時。

除了三步緩解策略外，FDA指南還概述了生產商可以實施的幾項預防和控制措施，以降低亞硝胺污染的風險。其中包括：

1、工藝優化

生產商應優化其原料藥合成工藝，避免可能導致亞硝胺形成的條件。這包括選擇適當的試劑和溶劑，控制溫度和 pH 值等反應條件，以及實施有效的純化步驟以去除亞硝胺前體。在可能的情況下，應使用替代猝滅劑替代亞硝酸鹽，以最大限度地降低化學反應過程中形成亞硝胺的風險。

2、供應商資格認證和原材料控制

確保原材料的質量和一致性是控制亞硝胺雜質的關鍵。生產商必須實施健全的供應商資格認證計劃，以評估供應商原材料的污染風險。這可能涉及到為原材料設定額外的質量標準、對供應商進行審計，以及進行定期檢測以監控亞硝胺或其前體。

3、回收物料的使用控制

在生產過程中使用回收的溶劑、試劑或催化劑時，生產商必須確保這些材料得到充分純化，以去除殘留的亞硝胺。FDA建議僅在同一工藝步驟中使用回收的物料，以防止交叉污染。如果材料回收由第三方承包商進行，生產商應審核使用的設施，以驗證其清潔程序并確保符合良好生產規范。

4、輔料和包裝材料的監控

藥物制劑中使用的輔料必須經過精心挑選，并對亞硝酸鹽雜質進行監控，因為亞硝酸鹽會與原料藥發生反應，形成亞硝胺。生產商應實施輔料供應商資格認證計劃并進行定期檢測，以確保亞硝酸鹽含量保持在可接受限度內。還應評估包裝材料是否可能通過浸出或污染將亞硝胺引入藥品中。

5、對于亞硝胺藥物成分相關雜質(NDSRI)的處理

FDA修訂版指南的重要新增內容之一是關注NDSRI。這些亞硝胺是原料藥本身或其片段在生產過程或儲存過程中發生亞硝化而形成的。NDSRIs的控制尤其具有挑戰性，因為它們對每種原料藥而言都是獨一無二的，而且往往缺乏全面的毒理學數據。FDA建議生產商采取特殊預防措施，通過篩查賦形劑中的亞硝酸鹽雜質、在制劑中加入抗氧化劑以及將藥品的pH值調整到中性或堿性水平來防止NDSRI的形成。這些策略可以顯著降低NDSRI形成的風險，并確保在藥品保質期內維持在可接受的安全限度內。

結語

隨著全球制藥業的不斷發展，生產商必須保持警惕，努力檢測、預防和控制產品中的亞硝胺雜質。通過遵循FDA的三步緩解策略--進行風險評估、進行確認性測試和實施工藝變更--生產商可以有效地將亞硝胺污染的風險降至最低。此外采取工藝優化、供應商資質認證、慎重選擇輔料和包裝材料等預防措施將有助于確保符合監管要求，保障公眾健康。